Thèse soutenue

RDM1, entre remodelage de la chromatine et réparation de l'ADN en réponse au cisplatine

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Auteur / Autrice : Dominique Bourgeon
Direction : Pierre Hainaut
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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RDM1 est un gène découvert récemment et impliqué dans la réponse cellulaire au cisplatine chez les vertébrés. Le gène RDM1 (pour RAD52 Motif 1) a été identifié, dans des bases de données, en cherchant des similarités avec RAD52. Nous avons par la suite identifié une protéine partenaire de RDM1, HP1α, un composant majeur de l'hétérochromatine et largement impliquée dans les mécanismes épigénétiques. Nous avons mis en évidence cette interaction en double-hybride chez la levure avec de nombreux mutants de RDM1 dans une région identifiée comme la "HP1 interaction box" ou "HPbox". Auparavant, nous avons réalisé la disruption de RDM1 dans des cellules de poulet ce qui conduit à une hypersensibilité des cellules au cisplatine quand les cellules sont traitées avec. De plus, nous avons démontré la liaison spécifique de RDM1 aux adduits cisplatine-ADN. Grâce à ces résultats, nous plaidons pour un rôle de RDM1 dans la résistance au cisplatine dans le traitement des cancers chez l'homme. Les lignées humaines de cancer du poumon représentent un bon modèle pour notre étude pour deux raisons : tout d'abord parce qu'un traitement à base de cisplatine constitue la chimiothérapie la plus efficace contre les cancers non à petites cellules (NSCLC) et ensuite parce que la résistance à ce même traitement augmente et que nous manquons de marqueurs moléculaires pour l'expliquer. Notre travail a montré 1) de fortes variations dans les niveaux d'expression de l'ARNm de RDM1 après une exposition au cisplatine et 2) une accumulation des adduits cisplatine-ADN alors que les cellules ont été traitées avec un shRNA dirigé contre RDM1. Pour conclure, nous avons ouvert un nouveau pan de recherche sur une protéïne qui reste mystérieuse, RDM1, mais qui pourrait être un nouveau facteur pronostic dans les cancers du poumon, même si la fonction exacte de RDM1 dans les cas de réparation de l'ADN suite à une exposition au cisplatine reste inconnue