Mécanismes de la transformation néoplasique par l’oncogène v-src : caractérisation du lithium comme agent inhibiteur de la transformation induite par l’oncoprotéine p60v-src

Mechanisms of neoplasic transformation by the v-src oncogene : characterization of the lithium as an inhibitor of the cell transformation induced by the p60v-src oncoprotein

• Auteur / Autrice : Benjamin Darnas Neel
• Direction : Germain Gillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Oxydoréduction

Tyrosine phosphatase

Lithium

Résumé

La tyrosine kinase p60v-src est impliquée dans près de 80% des cancers du colon. Bien que p60c-src ne soit pas impliquée dans l’apparition des lésions primaires, elle intervient dans la progression tumorale en favorisant la migration, la survie des cellules et donc, la formation de métastases. Durant notre travail de thèse, nous avons montré que seules les caspases sont impliquées dans la survie cellulaire alors que le protéasome est impliqué dans le changement morphologie observés suite à la transformation par v-src. Dans un deuxième temps nous avons montré que le lithium se comporte comme un inhibiteur de la transformation par v-src, sans changer pour autant l’activité de la kinase p60v-src. Nous avons montré que le traitement par le lithium augmente l’activité des protéines tyrosines phosphatases via le control du statut redox des cellules. Le bilan net est une diminution du contenu en protéines tyrosine phosphorylées et donc d’un blocage de la transformation néoplasique. Ce travail montre que le lithium pourrait être utilisé comme un nouvel outil d’étude voir un nouvel inhibiteur thérapeutique et propose des perspectives pour de nouvelles stratégies afin de bloquer l’invasion des cellules tumorales surexprimant l’oncoprotéine p60c-src

The tyrosine kinase p60v-src is implicated in nearly 80% of colorectal cancer. Although p60c-src is not involved in first lesion apparition, kinase activity is upregulated during tumour progression which increases migration, cell survival and the development of metastatic disease. For this work, we show that caspases are the only proteases which regulates cell survival whereas proteasome, but not calpaïn, controls cell shape remodelling observed after v-src transformation. In a second part, we show that lithium behaves as an inhibitor of v-src transformation without decreasing p60v-src kinase activity. We demonstrate that lithium increases protein tyrosine phosphatase activity by controlling the cell redox statut. The final outcome is a decrease of the whole tyrosine phosphorylated protein cell content leading to an inhibition of neoplasic transformation. This work argues that lithium could be use as a new research tool or a new therapeutic inhibitor and presents new strategies to bloc invasion of cancer cell overexpressing p60v-src oncoprotein