De l’infection au carcinome hépatocellulaire : interactions entre le virus de l’hépatite C et les cellules cibles : implication des cellules progénitrices

From infection to hepatocellular carcinoma : interactions between hepatitis C virus and target cells. Implication of progenitor cells

• Auteur / Autrice : Remal Abdulaziz Abdullah
• Direction : Marie-Jeanne Marion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus de l'hépatite C

Cancer

Cellules hépatiques

Résumé

Environ 90% des carcinomes hépatocellulaires se développent sur un terrain d'inflammation chronique. Nous avons entrepris de définir le rôle des cellules endothéliales comme intermédiaires du virus de l’hépatite C (VHC) entre le sang et les cellules hépatiques. Après avoir isolé et caractérisé des cellules endothéliales hépatiques humaines, et analysé l'expression des récepteurs putatifs pour l’entrée du VHC, nous avons confirmé que la capture des particules virales par ces cellules favorise la transinfection dans les cellules cibles. L'activation des cellules progénitrices hépatiques dans les maladies chroniques du foie en font une cellule cible potentielle du CHC. Quatre nouvelles lignées cellulaires (CLP11, 12, 13, et 21) ont été établies à partir d’un même CHC. Leur morphologie, immunophénotype et caryotype montrent que ces cellules sont des progéniteurs ou des hépatocytes intermédiaires. Elles ne sont pas tumorigènes chez la souris immunodéprimée. Seules les cellules ayant le moins d'altérations chromosomiques, sont capables in vitro de conversion fibroblastoïde ou de TEM, spontanément et/ou en réponse au TGF-β. Cette capacité à la TEM est associée à des propriétés de motilité et d’invasion in vitro et in vivo. Les CLP13 sont capables d’invasion au moins in vitro, mais pas de migration. Par contre, les cellules transdifférenciées sont incapables de migration in vitro ou in vivo. Ces résultats confirment l’implication des progéniteurs hépatiques dans le CHC et suggèrent que la capacité des cellules à migrer, localement ou à distance, pourrait être une propriété intrinsèque des cellules progénitrices et non pas acquise au cours de la progression tumorale

Approximately 90% of human hepatocellular carcinoma (HCC) develops in a setting of chronic inflammation. We have undertaken to define the role of endothelial cells as HCV mediators between blood and hepatic cells. After characterization of human hepatic endothelial cells and expression analysis of putative receptors for HCV-entry, we have confirmed that the capture of viral particles by these cells promotes the transinfection of target cells. In chronic liver diseases, activation of hepatic progenitor cells make them a potential target cell for HCC. In addition, four new cell lines (CLP11, CLP12, CLP13, and CLP21) had been isolated from a same HCC. Their morphology, karyotype and immunophenotype showed that these cells are progenitors or intermediate hepatocytes. These partially transformed cells are not tumorigenic in immunodepressed mice. Only cells presenting the minor chromosomal alterations (CLP11, 12, and CLP21) are able of fibroblastoid conversion (epithelial-mesenchymal transition or EMT) spontaneously and/or in response to TGF-β. This EMT ability is associated with motility and invasion properties in vitro and in vivo. CLP13 that present the more altered karyotype, are able of invasion in vitro, but not of migration. TGF-β transdifferentiated cells are not able of migration in vitro or in vivo. These results confirm the implication of hepatic progenitor cells in HCC. They suggest that the potential capacity for local and distal migration could be an intrinsic property of progenitors and not acquired during tumoral progression