Contrôle de la neurogenèse et de la mémoire olfactive chez la souris normale et Tg2576, modèle de la maladie d'Alzheimer : implication du système noradrénergique

Control of bublar neurogenesis and olfactory memory in normal and in Tg2576 mice, model of Alzheimer Disease : implication of the noradrenergic system

• Auteur / Autrice : Delphine Guérin
• Direction : Anne Didier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Norépinéphrine

Mémoire

Alzheimer, Maladie d'

Bulbe olfactif

Développement neurologique

Résumé

La neurogenèse adulte se déroule principalement au sein du gyrus denté de l’hippocampe et du bulbe olfactif (BO), cortex impliqués dans des processus mnésiques et cognitifs auxquels elle a été corrélée. Parallèlement, des signes olfactifs précoces caractérisent certaines maladies dégénératives, dont la maladie d’Alzheimer (MA) dans laquelle une atteinte des systèmes neuromodulateurs est aussi décrite. Sur ces bases nous avons évalué les performances de mémoire olfactive, la neurogenèse bulbaire et l’état des systèmes neuromodulateurs dans un modèle de MA, les souris Tg2576 (étude 1). Un déficit précoce de mémoire olfactive à court terme (MOCT) a pu être associé à une baisse de la survie des nouveaux neurones granulaires du BO et à une dégénérescence avancée du Locus Coeruleus (LC). Nous avons ensuite étudié le rôle de la noradrénaline (NA) bulbaire dans la MOCT (étude 2). Pour cela nous avons induit une dégénérescence du LC, puis réintroduit la NA localement dans le BO ce qui nous a permis de montrer l’importance de la NA bulbaire dans la mise en mémoire des odeurs. Enfin nous avons évalué l’influence de l’âge sur la neurogenèse bulbaire et sur l’apprentissage olfactif (étude 3). Des souris âgées montrent une importante baisse du taux de neurogenèse bulbaire, des signes de dégénérescence du système noradrénergique (SN) et ne réussissent plus à associer une récompense à une odeur, contrairement aux animaux jeunes Ces résultats suggèrent que les pertes cognitives liées au vieillissement pourraient être en partie dues à une altération du SN liée à un déficit de neurogenèse mais que les mécanismes intervenant lors du vieillissement normal et pathologique sont différents.

Adult neurogenesis occurring in the dentate gyrus and the olfactory bulb (OB) could be involve in cognitive processes. Moreover, precocious olfactory alterations and changes in neuromodulatory systems are constantly described in Alzheimer disease (AD). We hypothesized that bulbar neurogenesis, in relation with modifications in neuromodulation, could be involved in the development of olfactory signs of AD (Study 1). In a rodent model of the disease, the Tg2576 mice, we showed an early deficit of olfactory short term memory (OSTM) associated with a strong decrease in newborn neurons survival in the OB and a marked degeneration of the Locus Coeruleus (LC). Then, we tested the implication of the bulbar noradrenalin (NA) in the OSTM (Study 2). For that purpose, we beforehand injected the animals with the specific-noradrenergic neurotoxin DSP4 and then, lesioned and control animals were tested in a habituation-discrimination task after bulbar re-injection of saline or NA solutions. We showed that local NA is strongly involved in the modulation of habituation performances and essential to the short term memory of odorants. Finally, we assessed the influence of normal aging on bulbar neurogenesis and olfactory learning. These preliminary results showed that old mice were not able anymore to associate a food-reward with a specific odor. This deficit was associated with an almost suppression of bulbar neurogenesis and with signs of LC degeneration (Study 3). These data suggest that adult neurogenesis and noradrenergic system could be involved in some alterations linked to aging according to different mechanisms during AD or normal aging.