Thèse soutenue

Optimisation du concept d'inhibition de cyclooxygénase dans le traitement du cancer de la prostate

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Auteur / Autrice : Nicolas Bezière
Direction : Nicole Pommery
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du médicament
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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L’acide acétylsalicylique, molécule dérivée d’extraits de saule, est utilisé depuis des milliers d’années comme antiinflammatoire et analgésique. La découverte au cours des années 80 de la cyclooxygénase, cible de cet inhibiteur enzymatique, a relancé la recherche de nouveaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). C’est la mise en évidence de l’existence de plusieurs isoformes de la COX et l’attribution des effets pharmacologiques des inhibiteurs de cyclooxygénase à ces différents isoformes qui a permis l’émergence de nouvelles thérapeutiques minimisant les effets secondaires gastriques des AINS. Bien qu’encore controversé, l’intérêt de ce type de composés dans la pathologie cancéreuse a été récemment montré, en particulier dans le cancer de la prostate. Notre étude consiste en l’optimisation de composés inhibiteurs de cyclooxygénase afin de les rendre plus efficaces dans la chimioprévention et la chimiothérapie de ce type de maladie. Tout d’abord, la vectorisation d’un inhibiteur sélectif COX-2 par un peptide pouvant être reconnu et clivé par l’antigène prostatique spécifique (protéase active uniquement au niveau de la prostate), et capable, après ce clivage, d’amorcer une réaction intramoléculaire conduisant à la libération du principe actif, nous a paru pertinente dans le cadre d’une thérapie ciblée. La conception, la synthèse et l’étude d’un espaceur novateur permettant de lier l’inhibiteur COX au peptide et d’obtenir ce type de réarrangement ont ainsi été menées et ont débouché sur des résultats prometteurs. En parallèle, l’adjonction d’une seconde entité active à un composé inhibiteur COX sous la forme d’une prodrug a été envisagée. Le monoxyde d’azote NO, radical messager ubiquitaire, possède des propriétés pharmacologiques étonnantes dans un grand nombre de tissus, que ce soit en vasodilatation, protection des muqueuses gastriques mais également dans le cadre du traitement d’un cancer. Synthétiser un nombre important de composés, inhibiteurs sélectifs ou non de COX-2, pouvant, après métabolisation libérer à la fois NO et l’inhibiteur nous a semblé intéressant, en particulier compte tenu de la controverse actuelle sur les modes d’actions réels de ces composés. Après leurs synthèses, l’analyse approfondie du devenir métabolique de ces molécules a dû être menée pour tenter de comprendre leur prise en charge par le système enzymatique. C’est par le biais de différentes évaluations pharmacologiques aussi variées que l’étude de la vasodilatation aortique ex-vivo ou la résonance paramagnétique électronique, que les cinétiques de métabolisation ont pu être abordées ; et c’est en réalisant des mesures d’inhibitions enzymatiques (sur sang humain) et de prolifération cellulaire (sur lignées cancéreuses humaines) que le potentiel thérapeutique de nos composés a pu être estimé. Enfin, la combinaison de ces deux approches par la conception et la synthèse de composés inhibiteurs de cyclooxygénase / donneurs de NO vectorisés a été abordée.