Recherche Avancée

Thèse soutenue

Identification et caractérisation moléculaire des cibles antigéniques dans les manifestations neurologiques centrales du lupus systémique

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Auteur / Autrice : David Launay
Direction : Lionel Prin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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Le lupus est une maladie autoimmune systémique, non spécifique d'organe se manifestant essentiellement par une atteinte cutanéo-articulaire et parfois une atteinte viscérale. Parmi celle-ci, l'atteinte du système nerveux central et l'atteinte rénale constituent à la fois les plus fréquentes et les plus graves des complications du lupus. Le « neurolupus » est le terme consacré pour décrire l'atteinte neurologique centrale et à un moindre degré périphérique observée au cours du lupus. L'atteinte neurologique centrale du lupus est de diagnostic difficile du fait de la grande variété de manifestations possibles allant des céphalées au troubles cognitifs, de la psychose à la myélite, du nombre important de diagnostic différentiel (infections, iatrogénicité des traitements employés pour le lupus, pathologie intercurrente) et surtout de l'absence d'outil diagnostic « gold-standard ». Comme le traitement et le pronostic sont étroitement liés à la cause, il y a un besoin important de nouveaux marqueurs diagnostiques. Le système immunitaire joue probablement un rôle central dans la physiopathologie du neurolupus comme le démontre la survenue des signes neuropsychiatriques principalement chez les patients actifs sur le plan immunologique et la présence d'anticorps à la fois spécifiques d'organes (tel les anticorps antineuronaux) ou non (tel les anticorps antiribosome) associés préférentiellement avec le neurolupus. Cependant, à l'heure actuelle, on ne connaît pas complètement les cibles antigéniques cérébrales reconnues par le sérum des patients atteints de neurolupus. De plus, la plupart des autres études ont utilisées des antigènes ou des peptides pré-selectionnés. Afin d'éviter cette approche restrictive, nous avons choisi d'évaluer le répertoire sérique autoréactif d'isotype IgG de patients atteints de neurolupus vis-à-vis d'antigènes non sélectionnés de cerveau humain normal et pathologique. Nous avons privilégié une approche immuno-protéomique pour identifier et caractériser les antigènes cibles cérébraux les plus spécifiques du neurolupus. Par cette approche sans a priori, et en utilisant des groupes contrôles comprenant des sujets sains, des patients atteints de lupus épargnant le système nerveux central, de sclérose en plaque et de syndrome de Sjögren avec et sans atteinte neurologique centrale, nous avons montré que le sérum des patients atteints de neurolupus reconnaissait certains antigènes cérébraux de manière discriminante. Les plus intéressants ont été caractérisés : microtubule-associated protein 2, triosephosphate isomerase, HSP 70-71. La nature de ces antigènes est très intéressante car elle comprend à la fois des antigènes très spécifiques du système nerveux central, et plutôt impliqué dans la stabilité des microtubules neuronaux, mais également des antigènes ubiquitaires. Ce premier travail a été complété en utilisant comme source antigénique une lignée cellulaire humaine neuronale SKNSH. L'idée était d'obtenir des cibles antigéniques spécifiquement neuronales sur un substrat reproductible. La triosephosphate isomérase a été identifié et caractérisée par l'approche immuno-protéomique comme l'antigène neuronal le plus discriminant du neurolupus. D'autres antigènes ont également été identifiés et seront discutés. L'identification et la caractérisation des cibles antigéniques discriminantes au cours du neurolupus est donc possible par une approche immunoprotéomique. Cela apporte des pistes majeures pour développer des outils diagnostiques et pronostiques au cours du neurolupus. De plus, la meilleure compréhension de la signification des repertoires sériques autoréactifs et des cibles antigéniques discriminantes peuvent ouvrir des pistes nouvelles pour mieux appréhender la physiopathologie du neurolupus