Synthèse totale racémique d'analogues structuraux du gossypol et de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique

Racemic total synthesis of structural analogues of gossypol and apogossypol involving reactions of aromatic metalation

• Auteur / Autrice : Nguyet Trang Thanh Chau
• Direction : Nguyen Kim Phi Phung, Jacques Mortier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Le Mans en cotutelle avec Hô-Chi-Minh-Ville
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université du Maine. UFR de sciences exactes et naturelles (Le Mans)

Résumé

Le gossypol, pigment principal des semences de coton, possède de nombreuses activités biologiques. C’est un très bon ligand des protéines de la famille Bcl-2 et il montre une activité antitumorale très intéressante. Ce travail fournit des nouvelles substances analogues du gossypol en remplaçant les groupes isopropyles et méthyles par des groupes structurellement proches. L’acide vératrique est métallé en C2 par le LTMP. Son dérivé méthylé est métallable latéralement par le LDA. La position C3 de l’acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxy-2-naphtoïque est métallable par le LTMP. Lorsque la position C8 est occupée par un méthyle, le LTMP métalle exclusivement cette position. Les acides 3,4-diméthoxybenzoïques-2-substitués conduisent à des composés naphtaléniques eux-mêmes précurseurs du squelette binaphtalène présent dans le gossypol et l’apogossypol. Le 5,5’-didésisopropyl-5,5’-diméthylgossypol racémique et le 5-désisopropyl-5-méthylhémigossypol ont été préparés selon ces méthodes.

Gossypol, the main pigment of cotton seed, has many biological activities. It is a very good ligand of the protein family Bcl-2 and it shows a very interesting antitumoral activity. This work provides new substance analogues of gossypol by replacement of isopropyl and methyl groups by groups structurally similar. Veratric acid is metalated in the position C2 by LTMP. Its methylated derivative obtained by this reaction is in return metalated laterally by LDA. The position C3 of 8-isopropyl-4,6,7-trimethoxy-2-naphthoic acid is metalated by LTMP. When the position C8 is occupied by a methyl group, LTMP metalates exclusively this position. 3,4-Dimethoxybenzoic acids substituted in the position C2 by various groups lead to naphthalenic compounds themselves precursors - after oxidative dimerization - of the binaphthalene backbone of gossypol and apogossypol. Racemic 5,5'-didesisopropyl-5,5'-dimethylgossypol and 5-desisopropyl-5-methylhemigossypol were thus prepared according to these methods.