Synthèse d'inhibiteurs mixtes réversibles de l'AchE par Click Chemistry in-situ

• Auteur / Autrice : Geoffroy Sorin
• Direction : Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Rouen, INSA

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Maladie d'Alzheimer

Antienzymes

Inhibiteurs

Acétylcholinestérase

Résumé

A l'entrée de ce 21ème siècle, nous constatons une augmentation significative de l'espérance de vie grâce aux améliorations des conditions de vie au quotidien, des progrès constants de la médecine et de la communauté scientifique en général, l'allongement de nos existences est devenu un reflet du niveau social dans notre pays comme dans le reste du monde. En repoussant toujours plus loin les limites de l'existence, nous avons vu notre population vieillir, et parallèlement, être atteinte par de nouvelles maladies dites séniles. La maladie d'Alzheimer ainsi que d'autres formes de démence, constitue à ce jour un problème de santé publique incontournable. Cette maladie neurodégénérative dont les effets insidieux sont dévastateurs pour la personne, mais également pour son entourage, demande une prise en charge lourde et onéreuse. Plusieurs traitements palliatifs ont obtenu à ce jour leur AMM, mais les effets secondaires qu'ils confèrent sont pénibles à supporter pour les patients, ainsi la recherche de médicaments toujours plus spécifiques et efficaces reste un défi d'actualité. Au cours de nos travaux, nous nous sommes intéressés à la synthèse in situ d'inhibiteurs mixtes réversibles de l'AChE. Le contrôle de l'activité hydrolytique de cette enzyme est un des points clefs permettant de ralentir le processus neurodégénératif de la maladie d'Alzheimer. Pour réaliser la synthèse de tels inhibiteurs, nous nous sommes fondés sur les travaux rapportés par Sharpless et coll. Sur la synthèse d'inhibiteur de l'AChE par click chemistry in situ utilisant comme réaction de ligation la cycloaddition de Huisgen. Notre stratégie de synthèse pour obtenir ces inhibiteurs s'est divisée en deux grands axes : - Premièrement établir une bibliothèque de composés doués non seulement d'affinité avec le site catalytique de l'AChE, mais pouvant également être engagés comme partenaires de réaction au sein de l'enzyme, via un processus dynamique irréversible appelé ''click chemistry in situ''. - Deuxièmement synthétiser plusieurs molécules possédant une affinité avec le site périphérique de l'enzyme et comportant une fonction réactive complémentaire pour se lier iréversiblement avec un partenaire situé dans le fond de la gorche de l'AChE.