Thèse soutenue

= The role of MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinase) and CDKs in G2/M phase

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Auteur / Autrice : Jin Ah Kim
Direction : Rati Fotedar
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble, Isère, France ; 1971-2015)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie structurale (Grenoble, Isère, France ; 1992-....) - Sidney Kimmel cancer center (San Diego, Californie)
Jury : Président / Présidente : Michel Robert-Nicoud
Rapporteurs / Rapporteuses : Arshad Desai, Wei Jiang

Résumé

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Les points de contrôle du cycle cellulaire assurent la stabilité du génome en retardant la progression du cycle en réponse à des stress ou des dommages causés sur l'ADN. Le point de contrôle de la phase G2 régule l'entrée des cellules en mitose, tandis que le point de contrôle de la formation des fuseaux mitotiques prévient l'entrée en anaphase, jusqu'à ce que les chromosomes soient correctement alignés. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l'étude des Rôle de MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases) et de la protéine P21 qui est un inhibiteur de cdk (cyclin dependent kinase), dans les phases G2 et M. Les MAPKs sont d'importants médiateurs dans les réponses cellulaires induites par une grande variété de stimuli extracellulaires. Nos résultats ont montré que trois protéines membres des MAPKs ont des effets différents sur les points de contrôle G2 et de formation des fuseaux. Les protéines ERKs (extracelluar signal-regulated kinases) n'ont pas de rôle dans la progression de la phase G2 à la phase M, mais interviennent dans la régulation du point de contrôle de formation des fuseaux, et ce, en inhibant l'activité du complexe APC. Les kinases p38 et JNK (c-Jun N-terminal kinase) régulent la progression G2-M mais de façon opposée. L'inhibition de JNK et l'activation de p38 entraînent un retard des cellules en G2 par l'inactivation de cdc2. En outre, nous avons trouvé que c'est uniquement l'inhibition de JNK et non p38 qui mène à l'instabilité génomique. Les cellules accomplissent plusieurs cycles de réplication de l'ADN non accompagnés de mitose, conduisant ainsi à une augmentation de la ploïdie de la cellule. Ce phénomène est probablement dû par un recrutement inapproprié des MCMs (minichromosome maintenance) au niveau de la chromatine pendant la phase G2. Il Y a certainement une activité dépendante de la kinase cdk2 qui permet probablement à la réplication de se faire. Dans le cas de dommage persistant du fuseau mitotique, malgré que le checkpoint est toujours actif, les cellules finissent finalement par sortir de la mitose sans ségrégation chromosomique et sans cytodiérèse. Il en résulte l'apparition de cellules tétraploïdes qui sont dans une pseudo G 1 phase. Dans ce processus appelé ''adaptation'' or ''slippage'' les cellules sortent de la mitose alors que le checkpoint est toujours actif. Les causes de ce cet adaptation or slippage sont en général pas bien connus. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aussi à l'étude de ce phénomène. Mes résultats montrent que le complexe APC/C est actif dans ces cellules effectuant ce slippage et que cet activation est dépendante de p2I. Mes résultats montrent que l'inhibition des cdk par p21 déstabilise l'interaction Mad2-Cdc20, qui à son tour va activer APC/C.