Survivin and Aurora B kinase : two potential targets for anti-mitotic drugs; identification of a new class of aurora kinase inhibitors

• Auteur / Autrice : Thi My Nhung Hoang
• Direction : Annie Molla
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Résumé

Le complexe passager joue un rôle clé en mitose: contrôlant à la fois la ségrégation des chromosomes, la tension du fuseau, l'entrée en anaphase et la cytodirèse. Le complexe est composé de quatre protéines: INCENP, la kinase B, Survivine et Boréaline. Sachant que la protéine Survivine est phosphorylée par Aurora B et qu'elle a un role p sein du complexe, nous avons étudié un mutant mimant sa phosphorylation: Survivine TlI7E. La phosphoryla Survivine est nécessaire à la transition Métaphase! Anaphase. Le mutant Survivine TIl 7E est faiblement centromères en métaphase et agit comme un dominant négatif de la cytodirèse, empêchant la séparation de cellules filles. Lors de la recherche d'inhibiteurs des Aurora kinases, nous avons identifié une nouvelle classe de molécu inhibent la phosphorylation de l'histone H3 et le point de contrôle du fuseau. Ces molécules prévienr prolifération des cellules tumorales. Ces composés sont des outils intéressants pour étudier la fonction du COI passager et représentent un nouveau motif moléculaire pour le développement de drogues anti-cancéreuses. Survivine et Aurora B kinase dont l'expression est restreinte à la mitose sont deux cibles pour de nouvelles thérapies anti-mitotiques.

The chromosomal passenger complex (CPe) plays a key role in mitosis : controlling both chromosome segre spindle tension, anaphase onset and cytokinesis. The complex is composed offour proteins : INCENP, Aurora B 1 Survivin and Borealin. Taking into account that Survivin is phosphorylated by Aurora Band has a pivotaI role complex, we have studied the phosphomimetic mutant SurvivinTl 17E. Survivin phosphorylation is requir anaphase onset and the phospho-mutant is poorly linked to centromere. Moreover it exhibits a dominant 11( function in cytokinesis, preventing abscission. Ln a search for Aurora kinase inhibitors we have identified a new class of Aurora B kinase inhibitors that pl Histone H3 phosphorylation, impairs mitotic spindle checkpoint. Moreover these molecules prevent tum! proliferation. These inhibitors are interesting too]s for understanding CPC function and represent a new lead development of anti-cancer drugs. Survivin and Aurora B kinase, which are expressed exclusively in mitosis, are thus two druggable targets for ne\ mitotic therapies.