Modeling of HIV protease reactivity and interactions with amino-aldehyde inhibitors

• Auteur / Autrice : Julian Garrec
• Direction : Philippe Sautet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure (sciences)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie. Lyon (2003-….)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Théorie de la fonctionnelle de densité

Chimie -- Informatique

Inhibiteurs

VIH (virus)

Mots clés libres

Gem-diol

Dynamique moléculaire de Car-Parrinello

Etat de transition isostere

Résumé

Ce manuscrit de thèse traite de la modélisation de la protéase aspartique du VIH-1 (HIV-1 PR) à l'aide de différentes méthodes de la chimie computationnelle. Deux modèles particuliers ont été développés. Le premier correspond au site actif de l'enzyme complexée avec le substrat. Une étude comparative, à l'aide de différentes méthodes théoriques, permet de montrer que l'approche hybride QM/MM-BLYP/PW:AMBER représente un très bon compromis entre précision et temps de calcul. Le second modèle représente un complexe entre la protéine et un inhibiteur de type aminoaldéhyde, traité au niveau QM/MM-BLYP/PW:AMBER. Nos calculs mettent en évidence des intéractions spécifiques peu favorables entre l'enzyme et l'inhibiteur. Ces résultats suggèrent le développement de dérivés alternatifs de type amino-aldéhyde qui pourraient présenter un pouvoir inhibiteur supérieur.

This Phd manuscript deals with the modeling of the HIV-1 protease (HIV-1 PR), using a variety of computational chemistry methods. Two specific models have been developed. The first one corresponds to the active site of the enzyme in complex with the substrate. A comparative study based on several theoretical methods enables to show that the hybrid approach QM/MM-BLYP/PW:AMBER is a very good compromise between accuracy and computational cost. The second model represents a complex between the protein and an amino-aldehyde inhibitor, described at the QM/MM-BLYP/PW:AMBER level. Our calculations highlight some destabilizing interactions between the enzyme and the inhibitor. These results suggest the development of alternative amino-aldehyde inhibitors that may provide an enhanced affinity with HIV-1PR.