Thèse soutenue

Differenciation des cellules dendritiques en cellules multinucléées géantes : implications dans les pathologies inflammatoires

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Auteur / Autrice : Fabienne Coury-Lucas
Direction : Chantal Rabourdin-CombeJacques Guy Tebib
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les cellules dendritiques conventionnelles (cDC) présentent une grande plasticité fonctionnelle, modulée par les signaux environnementaux qu’elles perçoivent. Ainsi, le laboratoire a précédemment montré en collaboration avec l'équipe de Pierre Jurdic, que, en présence des deux cytokines ostéoclastogéniques M-CSF (pour monocyte/macrophage colony stimulating factor) et RANKL (pour receptor activator of NF-κB ligand), les cDC humaines se transdifférencient in vitro en cellules multinucléées géantes (MGC) spécialisées dans la résorption osseuse : les ostéoclastes (OC). En premier lieu, nous avons étendu le concept de transdifférenciation des cDC en OC de l’Homme à la souris. Dans un second temps, en travaillant sur une pathologie, l’histiocytose des cellules de Langerhans (LCH), qui associe la présence de granulomes à des lyses osseuses, nous avons découvert que l’interleukine-17A (IL-17A) induit une nouvelle voie de fusion spécifique des cDC. Chez les patients atteints de LCH, nous avons détecté des taux sériques élevés d’IL-17A lorsque la LCH est active. De façon inattendue, au sein de leurs lésions majoritairement composées de cDC semi-matures, l’IL-17A est produite par les cDC et non par les cellules T, comme cela avait été trouvé, jusqu’ici, dans diverses pathologies inflammatoires. Nous avons montré que cette nouvelle voie de fusion est potentialisée par l’IFN-γ, alors même que cette cytokine inhibe la formation des OC, suggérant que cette nouvelle voie de fusion pourrait être impliquée dans des pathologies infectieuses mycobactériennes qui donnent lieu à la formation de granulomes à cellules géantes dans un contexte riche en IFN-γ. Nous avons alors étudié le rôle de la combinaison IL-17A et lFN-γ dans la fabrication de nouveaux effecteurs cellulaires multinucléés, à partir des cDC. Ces effecteurs développent un équipement enzymatique puissant et original. Après avoir effectivement trouvé la présence d’IL-17A dans l’environnement des cellules géantes, in situ, dans les lésions de patients tuberculeux, nous avons démontré que des Mycobactéries telles que la souche vaccinale de Mycobacterium bovis, le bacille de Calmette et Guérin (BCG), résistent aux fonctions de ces cellules tout en profitant de leur espace intracellulaire pour se multiplier efficacement. Finalement, nous discutons l’intérêt de l’ensemble de ces résultats pour comprendre la place des différentes MGC dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques granulomateuses associées ou non à de la résorption osseuse. Ces découvertes devraient déboucher, à terme, sur de nouveaux traitements, en relation avec l’origine et les fonctions de ces cellules géantes dérivées de cDC, un nouveau monde cellulaire mis à jour.