Differenciation des cellules dendritiques en cellules multinucléées géantes : implications dans les pathologies inflammatoires

• Auteur / Autrice : Fabienne Coury-Lucas
• Direction : Chantal Rabourdin-Combe, Jacques Guy Tebib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure (sciences)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéoclastes

Polyarthrite rhumatoïde

Cellules dendritiques

Résumé

Les cellules dendritiques conventionnelles (cDC) présentent une grande plasticité fonctionnelle, modulée par les signaux environnementaux qu’elles perçoivent. Ainsi, le laboratoire a précédemment montré en collaboration avec l'équipe de Pierre Jurdic, que, en présence des deux cytokines ostéoclastogéniques M-CSF (pour monocyte/macrophage colony stimulating factor) et RANKL (pour receptor activator of NF-κB ligand), les cDC humaines se transdifférencient in vitro en cellules multinucléées géantes (MGC) spécialisées dans la résorption osseuse : les ostéoclastes (OC). En premier lieu, nous avons étendu le concept de transdifférenciation des cDC en OC de l’Homme à la souris. Dans un second temps, en travaillant sur une pathologie, l’histiocytose des cellules de Langerhans (LCH), qui associe la présence de granulomes à des lyses osseuses, nous avons découvert que l’interleukine-17A (IL-17A) induit une nouvelle voie de fusion spécifique des cDC. Chez les patients atteints de LCH, nous avons détecté des taux sériques élevés d’IL-17A lorsque la LCH est active. De façon inattendue, au sein de leurs lésions majoritairement composées de cDC semi-matures, l’IL-17A est produite par les cDC et non par les cellules T, comme cela avait été trouvé, jusqu’ici, dans diverses pathologies inflammatoires. Nous avons montré que cette nouvelle voie de fusion est potentialisée par l’IFN-γ, alors même que cette cytokine inhibe la formation des OC, suggérant que cette nouvelle voie de fusion pourrait être impliquée dans des pathologies infectieuses mycobactériennes qui donnent lieu à la formation de granulomes à cellules géantes dans un contexte riche en IFN-γ. Nous avons alors étudié le rôle de la combinaison IL-17A et lFN-γ dans la fabrication de nouveaux effecteurs cellulaires multinucléés, à partir des cDC. Ces effecteurs développent un équipement enzymatique puissant et original. Après avoir effectivement trouvé la présence d’IL-17A dans l’environnement des cellules géantes, in situ, dans les lésions de patients tuberculeux, nous avons démontré que des Mycobactéries telles que la souche vaccinale de Mycobacterium bovis, le bacille de Calmette et Guérin (BCG), résistent aux fonctions de ces cellules tout en profitant de leur espace intracellulaire pour se multiplier efficacement. Finalement, nous discutons l’intérêt de l’ensemble de ces résultats pour comprendre la place des différentes MGC dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques granulomateuses associées ou non à de la résorption osseuse. Ces découvertes devraient déboucher, à terme, sur de nouveaux traitements, en relation avec l’origine et les fonctions de ces cellules géantes dérivées de cDC, un nouveau monde cellulaire mis à jour.

Conventional dendritic cells (cDC) display a large functional plasticity, modulated by environmental signals that they detect. Thereby, our team has previously shown in collaboration with the team of Dr Pierre Jurdic that, in the presence of the two osteoclastogenic cytokines monocyte/macrophage colony stimulating factor (M-CSF) and receptor activator of NF-κB ligand (RANKL), the human cDC transdifferentiate into multinuclear specialized bone-resorbing cells: the osteoclasts (OC). First in this study, we extended this concept of transdifferentiation of cDC into osteoclasts from human to murine cells. Secondly, studying Langerhans cell histiocytosis (LCH), which combines granuloma and lytic bone lesions, we discovered that interleukin 17A (IL-17A) induces a new fusion pathway specific of cDC. We found high serum levels of IL-17A during active disease. Surprisingly, IL-17A is produced by cDC in LCH lesions mostly made of semimature cDC and not by T cells in contrast to what has been shown so far in several inflammatory pathologies. We showed that this new fusion pathway is highly potentiated by IFN-γ, which even though this cytokine inhibits OC formation, suggesting that this new fusion pathway might be involved in infectious mycobacterial diseases that lead to granuloma formation with giant cells in an IFN-γ rich context. Then we studied the role of IL-17A and lFN-γ combination in the production of these new multinucleated cell effectors. These effectors display powerful and original enzymatic equipment. After we have indeed found IL-17A in situ in the environment of giant cells in tuberculosis lesions, we demonstrated that Mycobacteria, such as attenuated vaccination strain Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG), are resistant to these cell functions and efficiently multiply within intracellular space. Finally, we discuss the interest of these results to understand the place of the different giant cells in pathophysiology of chronic granulomatous inflammatory diseases associated or not to bone resorption. These discoveries should lead to new treatments, in link with the origin and functions of these cDC-derived giant cells, an update of a new cell world.