Thèse soutenue

Caractérisation biochimique et rôles métaboliques des isoformes 1a et 1b de l'acyl-CoA oxydase 1 (ACOX1) humaine, une enzyme clé de la β-oxydation peroxysomale des acides gras

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Auteur / Autrice : Aurore Vluggens
Direction : Mustapha Cherkaoui-MalkiPierre Andreoletti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’acyl-coenzyme A oxydase 1 humaine (ACOX1) est l’enzyme limitante de la voie classique de la β-oxydation peroxysomale, impliquée dans la dégradation des acides gras à très longue chaîne. Le gène ACOX1 exprime, par un mécanisme d’épissage alternatif, deux isoformes ACOX1a et ACOX1b. Notre travail a d’abord consisté à caractériser biochimiquement les deux isoformes recombinantes humaines de l’ACOX1 exprimées de façon catalytiquement active chez Escherichia coli. Les résultats montrent peu de différence entre les deux isoformes pour les acides gras linéaires saturés ou non-saturés. Cependant, l’ACOX1a semble plus labile et possède une activité palmitoyl-CoA oxydase 50% plus faible que celle de l’ACOX1b. Le rôle métabolique de chacune des isoformes de l’ACOX1 humaine a pu être approché in vivo par la complémentation transitoire de souris ACOX1-/-, par chacune des isoformes de l’ACOX1 humaine. Ces souris montrent un dysfonctionnement de l’oxydation des acides gras au niveau hépatique et développent une stéatose hépatique sévère. Ainsi, nous avons pu montrer que l’isoforme ACOX1b seule rétablie partiellement un phénotype hépatique normal et qu’une restauration totale est obtenue en complémentant par les deux isoformes. Les travaux réalisés sur l’humanisation des souris ACOX1-/- par le transgène de l’ACOX1 humaine ont permis de montrer une expression stable du transgène dans différents tissus et une restauration totale d’un phénotype sauvage. L’ensemble des résultats présentés dans ce travail souligne l’importance métabolique de la voie de beta-oxydation peroxysomale, et le rôle joué par l’ACOX1, par rapport à la voie mitochondriale, dans la régulation de l’homéostasie lipidique.