Rôle de la Survivine et de ses transcrits alternatifs dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie : étude du cancer du sein

Role of Survivin and its splicing variants in tumor development and resistance to chemotherapy

• Auteur / Autrice : Romain Boidot
• Direction : Sarab Lizard-Nacol
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Chimiothérapie anticancéreuse

Cancer du sein

Survivine

Apoptose

Résumé

La survivine est impliquée dans l’apoptose et la régulation du cycle cellulaire. Par épissage alternatif, son gène code cinq transcrits dont les fonctions sont controversées. Notre étude a mis en évidence que des mutations de P53 sont impliquées dans l’augmentation de l’expression des trois transcrits anti-apoptotiques de la survivine dans le cancer du sein. De plus, l’expression de survivine pourrait être contrôlée par de nouveaux gènes proches des microsatellites D3S1478 et D6S264. Enfin, la survivine est contrôlée par GATA-1 via un site constitutif et un site alternatif de fixation dans son promoteur. La seconde partie de notre travail a montré que les transcrits alternatifs de survivine pourraient avoir un rôle prédictif et pronostique pour la réponse à certains traitements de chimiothérapie et que l’étude de la tumeur après une cure de chimiothérapie ajoute une information importante pour la prédiction et le pronostic de la maladie. La dernière partie de notre étude a mis en évidence les fonctions, dans deux lignées cellulaires mammaires, des cinq isoformes de survivine et notamment la survivine-3B. Cette dernière inhibe différentes voies de l’apoptose et présente un intérêt thérapeutique particulier dû à sa spécificité tumorale. Des résultats encourageants ont été obtenus lors de son extinction in vivo. L’ensemble de ces données montre l’intérêt de l’étude de la survivine et de ses transcrits alternatifs dans le cancer du sein, et notamment dans la réponse aux traitements. Ces résultats indiquent que la survivine-3B pourrait être une cible thérapeutique prometteuse.

Survivin is involved in apoptosis and cell cycle regulation. By alternative splicing, its gene gives rise to five transcripts with controversial functions. Our study highlighted that P53 mutations are implied in anti-apoptotic survivin transcript over-expression. In addition, survivin expression could be controlled by new genes located closed to D3S1478 and D6S264 microsatellites. Moreover, survivin is controlled by GATA-1 via both constitutive and alternative binding sites in its promoter. The second part of our work showed that survivin alternative transcripts could have predictive and prognostic roles for response to chemotherapy and study of tumours after one course of chemotherapy could be beneficial for disease prediction and prognosis. The last part of our research highlighted that functions, in two breast tumour cell lines, of the five survivin isoforms, especially of survivin-3B. This last inhibits different apoptosis pathways and shows a therapeutic interest due to its tumour specificity. Interesting results were obtained in vivo. These data shows the survivin transcript study interest in breast cancer and treatment response. These results indicate survivin-3B could be a useful therapeutic target.