Formulation et caractérisation de vecteurs de polymères naturels pour l'administration orale de microorganismes et de principes actifs

• Auteur / Autrice : Géraldine Hebrard
• Direction : Éric Beyssac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voie orale

Biomolécules actives

Microencapsulation

Biopolymères

Médicaments-retard

Microorganismes

Alginates

Protéines

Lactosérum

Résumé

Les protéines de lactosérum, du fait de leur haute valeur nutritionnelle et de leur capacité à gélifier à froid en présence de cations divalents sans intervention de solvants organiques ou d'agents de réticulation toxiques, sont d'excellentes candidates pour élaborer des systèmes multiparticulaires destinés à l'administration orale de composés bioactifs. L'objectif de ces travaux était de développer des formulations orales à base de protéines de lactosérum capables de véhiculer, au sein de l'environnement digestif, des microorganismes vivants et/ou des principes actifs d'intérêt en santé. Après avoir développé un protocole d'encapsulation utilisant la méthode d'extrusion/gélification à partir de protéines de lactosérum en utilisant des levures génétiquement modifiées comme modèles, la formulation a montré, en milieu gastrique simulé, une résistance à la pepsine et la capacité d'améliorer significativement l'activité hétérologue des levures comparativement à des levures non encapsulées. L'optimisation de la fabrication des microparticules en utilisant un système d'extrusion transposable à l'échelle industrielle a conduit à modifier, pour des raisons de viscosité, la formulation d'origine et à lui associer un biopolymère, l'alginate, présentant les mêmes propriétés de gélification que les protéines. Après optimisation du ratio protéines de lactosérum/alginate (62/38), les potentialités de ces deux biopolymères comme matériel d'enrobage ont été évaluées. Appliquées à des levures probiotiques et à un principe actif modèle, la théophylline, ces formulations composites, enrobées ou non, ont montré in vitro des propriétés biopharmaceutiques particulièrement intéressantes en terme de gastroresistance et de libération contrôlée en milieu intestinal simulé. Plus particulièrement, les microparticules composites enrobées se sont révélées être de bons systèmes de protection pour les levures en milieu gastrique simulé car leur survie est significativement améliorée notamment lorsque les microparticules sont enrobées. Les protéines de lactosérum associées aux alginates ont ainsi permis de développer une formulation originale et transposable à l'échelle industrielle, présentant des potentialités en termes de protection, mais aussi de libération modifiée pour l'administration orale de microorganismes vivants et de principes actifs.

Whey proteins are relevant candidate to develop multiparticular oral delivery system of bioactive compound because beside their high nutritional value, these proteins have a capability to gel with divalent cation in cold condition without any organic solvent or toxic cross-linking agent contribution. The goal of this work was to develop oral formulation made of whey proteins and able to delay the release of alive microorganisms and/or drugs in the gastrointestinal tract. First at all, pure whey proteins microparticles entrapping genetically modified yeast were produced by a cold/gelation method. This dosage form exhibited a resistance in simulated gastric fluid and led to a significantly increase of encapsulated yeast heterologous activity in comparison to free yeasts. Then, the microparticles manufacturing process was optimized in order to be industrially scalable. To use the Encapsulator, whey proteins had to be blend with another biopolymer with the same gelation property, alginate. Protocols to produce coated and uncoated mixed microparticles, whey proteins/alginate, were established. Probiotic yeasts and a model drug, theophylline, were encapsulated in these coated and uncoated microparticles and their in vitro behavior were study. Coated and uncoated mixed microparticles exhibited gastroresistance properties and controlled yeast and drug release in simulated intestine medium. Moreover, encapsulation of probiotic yeasts in mixed whey proteins/alginate microparticles significantly increased the yeast survival in simulated gastric fluid with a better performance for coated mixed microparticles. To conclude, an innovative dosage was developed with only natural products : whey proteins blended with alginate. The oral delivery dosage form developed here, easily scalable, has shown good potentiality to release alive microorganisms or drug such as theophylline.