Réactivité des lithiocarbamates cycliques : Vers la synthèse des sarcodictyines, éleuthérobine et analogues

Reactivity of cyclic lithiocarbamates : Toward the synthesis of sarcodictyins, eleutherobin and analogs

• Auteur / Autrice : Arnaud Bourin
• Direction : Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Cergy-Pontoise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie (Cergy-Pontoise, Val d'Oise)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Biologique-LCB (Cergy-Pontoise, Val d'Oise)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Terpènes

Mots clés libres

Sarcodictyines

éleuthérobine

Stabilisant du fuseau

Allylation d’aldéhyde

Dihydroxylation

Analogues

Résumé

Le cancer représente, la première cause de mortalité en France. Le développement de phénomène de résistance aux thérapies et la toxicité de certains agents antitumoraux actuellement utilisés nécessite de poursuivre la recherche intensive de nouveaux composés. C’est dans cet esprit que nous nous sommes intéressés aux sarcodictyines et à l’éleuthérobine. Ces deux métabolites d’origine marine, de structures très proches, possèdent une activité cytotoxique puissante comparable à celle des taxoïdes. Elles se sont avérées être d’excellents stabilisants du fuseau, agissant selon le même mécanisme d’action que les dérivés du Taxol®. Leur structure relativement complexe et leur propriété biologique en font des cibles de choix ; de plus, en raison de leur très faible disponibilité naturelle, seule la synthèse totale est capable de fournir des quantités suffisantes pour leur évaluation biologique et clinique. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous avons proposé une stratégie de synthèse originale, hautement convergente et surtout à caractère suffisamment général pour pouvoir être étendue à la préparation d’analogues structuraux. La stratégie envisagée s’articule autour de trois étapes majeures : la préparation d’un fragment C5-C9, comportant le motif diol 1,2 syn des produits naturels ; l’introduction de ce motif C5-C9 en C10 d’un carbamate secondaire cyclique, par réaction d’allylation d’aldéhyde ; la formation du cycle central à 10 chaînons par couplage anionique entre les carbones C4 et C5. Cette stratégie efficace nous a permis de synthétiser des intermédiaires très avancés des produits naturels et d’analogues aromatiques.

Sarcodictyins and eleutherobin are marine metabolites extracted from various coral species. These substances, characterized by a diterpenic chemical structure, have a powerful anti-tumor activity which can be compared to the one of taxoïds. They act as a stabilizer of the mitotic spindle and are active against T axol® resistant cancerous cells. Its exceptional biologic properties make it a very interesting target for research. We developed an efficient and easily modifiable synthesis. This permitted us to prepare very advanced intermediates of natural products and aromatic analogs.