Thèse soutenue

Développement de traceurs fluorescents dérivés de l’ifenprodil pour l’étude des récepteurs NMDA NR2B par imagerie optique. Radiofluoration de sultones pour le marquage au fluor-18 de macromolécules utilisables en tomographie par émission de positons
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Auteur / Autrice : Cédric Bouteiller
Direction : Cécile Perrio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Les recherches entreprises ont concerné le développement d’outils chimiques pour l’imagerie optique et/ou la tomographie par émission de positons. Tout d’abord, la synthèse de traceurs fluorescents des récepteurs NMDA de sous-type NR2B impliqués dans les maladies neurodégénératives, a été étudiée par conjugaison d’un fluorophore à des dérivés originaux de l’ifenprodil, l’antagoniste NR2B de référence de structure 4-hydroxyphényléthanolamine. Plusieurs dérivés ont été préparés, les réactions clés étant d’une part, la conversion d’éthanolamines en éthyldiamines par mésylation suivie d’une substitution avec une diamine appropriée, et d’autre part, la transformation des analogues bromés ou iodés de l’ifenprodil en les anilines, anilides, alcools benzyliques ou benzylamines correspondants par lithiation ou couplage, catalysé par le cuivre, avec des amines, diamines, aminoalcools ou imines. Les dérivés 4-hydroxyphénylethyldiamines ont conservé des affinités pour les récepteurs NR2B voisines de celle de l’ifenprodil (déterminées par un test fonctionnel d’inhibition du flux de calcium) et ont été greffés au fluorophore (dansyl ou sulfocyanine). Les résultats d’évaluation in vitro, de microscopie confocale et d’imagerie in vivo ont montré une faible spécificité des traceurs obtenus pour les récepteurs NR2B. Ensuite, une nouvelle méthodologie de radiofluoration de butane ou propane sultones fonctionnalisées en [18F]-fluorosulfonates, applicable au radiomarquage de macromolécules et de sulfofluorophores, a été développée. Cette réaction a été réalisée avec le [18F]-fluorure de potassium dans l’acétonitrile à 50 ou 110 °C pendant 2 min avec des rendements radiochimiques de 60 à 90%.