CD154 et adaptation cellulaire au stress métabolique : exemple de la stéatose hépatique expérimentale

CD154 and cellular adaptation to the metabolic stress : model of experimental liver steatosis

• Auteur / Autrice : Julien Villeneuve
• Direction : Jean Ripoche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réticulum endoplasmique

Stéatose hépatique

Résumé

La stéatopathie métabolique est un problème majeur en santé publique. Sa prévalence est importante et le risque de progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire en font toute la gravité. Un élément histopathologique caractéristique est une stéatose hépatique, résultant de l'accumulation de triglycérides dans l'hépatocyte. Les mécanismes responsables ne sont pas compris mais l'implication du stress du réticulum endoplasmique (RE) est de plus en plus soulignée. Un apport excessif de lipides au niveau de l'hépatocyte s'accompagne d'un déséquilibre de l'homéostasie du RE appelé stress du RE. Le stress du RE se manifeste par l' ''Unfolded Protein Response'' (UPR), correspondant à l'activation de voies de signalisation dont les effecteurs visent à adapter les capacités fonctionnelles du RE. Le stress du RE et la réaction inflammatoire sont liés, les mécanismes en restant mystérieux. Le CD154 est un acteur clé de la réaction inflammatoire et c'est pourquoi nous avons étudié son rôle dans les mécanismes de la stéatose hépatique. Les souris dont le gène codant pour le CD154 a été invalidé développent une stéatose dans un contexte de régime riche en huile d'olive. En analysant les mécanismes sous-jacents, nous avons montré que le CD154 amplifiait l'UPR et, particulièrement, augmentait la génération d'un effecteur de l'UPR, la forme épissée de la ''X-box-binding protein 1''. Le CD154 favorise ainsi l'adaptation cellulaire en intervenant sur l'homéostasie du RE via le contrôle de l'UPR. Ce travail a mis en lumière un nouveau rôle biologique pour le CD154 et ce dernier apparaît comme un médiateur important dans l'histoire naturelle de la stéatopathie métabolique.

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a major public health concern. Its prevalence is high and its severity is related to the risk of transition towards cirrhosis and hepatocellular carcinoma. A distinctive histological feature of NAFLD is liver steatosis, resulting from the triglyceride accumulation in hepatocytes. The mechanisms underlying liver steatosis are not yet understood, however, the involvement of the endoplasmic reticulum (ER) stress is being increasingly emphasized. Excess lipid input to the hepatocyte disrupts the ER homeostasis, its loading overwhelming its processing abilities, leading to what is termed the ER stress. ER stress activates the unfolded protein response (UPR) that corresponds to the activation of specific signalization pathways, whose effectors aim at adjusting the functional capacities of the ER. ER stress and the inflammatory reaction are linked, but the underlying mechanisms remain obscure. CD154 is a key mediator of inflammation and, therefore, we studied its involvement in the mechanisms leading to liver steatosis. CD154 knock-out mice developed a steatosis when fed with an olive oil-rich diet. When studying the corresponding mechanisms, we found that CD154 amplified the UPR and, more specifically, increased the unconventional splicing of an effector of the UPR, the X-box binding protein 1. Hence, CD154 increases cell adaptation by controlling the ER homeostasis. Our work highlights a new biological function for CD154, which appears to be an important mediator in the natural history of NAFLD.