Identification de cibles diagnostiques et thérapeutiques potentielles pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique dans un nouveau modèle chez l’embryon de poulet

• Auteur / Autrice : Laurent Dumartin
• Direction : Martin Hagedorn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2008
• Etablissement(s) : Bordeaux 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Marqueurs tumoraux

Cellules acineuses du pancréas

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Marqueurs diagnostiques

Invasion

CXCL4L1 / PF4v1

Transcriptome

Interactions tumeur - stroma

Nétrine-1

Apoptose

Membrane chorio-allantoïdienne

Cibles thérapeutiques

Angiogenèse

Modèle tumoral

Diagnostic markers

CXCL4L1 / PF4v1

Netrin-1

Therapeutic targets

Pancreatic cancer

Tumor model

Chorioallantoic membrane

Tumor - stroma interactions

Invasion

Angiogenesis

Apoptosis

Transcriptome

Résumé

L’Adénocarcinome Canalaire Pancréatique (ACP), la forme majeure de cancer du pancréas, est un des cancers les plus mortels du fait de son agressivité d’invasion locale et de dissémination vasculaire et de l’absence de méthode de détection précoce de la maladie. Nous avons développé un nouveau modèle d’invasion in vivo, sur la membrane chorio-allantoïdienne de l’embryon de poulet, permettant d’analyser les mécanismes d’interactions entre les cellules tumorales pancréatiques et leur microenvironnement. Nous avons montré que dans ce modèle les gènes codant pour les protéines sécrétées nétrine-1 et CXCL4L1/PF4v1 sont surexprimés dans les cellules tumorales au cours du processus d’invasion et que cette surexpression est également retrouvée dans les échantillons de patients humains. Nos études fonctionnelles ont indiqué que la nétrine-1 et CXCL4L1 pourrait jouer le rôle de régulateurs de la progression tumorale selon le modèle suivant : a) la chimiokine CXCL4L1 exercerait de façon paracrine une activité angiostatique sur les cellules endothéliales de l’ACP alors que b) la nétrine-1 aurait une activité pro-tumorale en agissant à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules endothéliales. Ces résultats ont permis d’une part de valider notre modèle en confirmant que les gènes surexprimés sélectionnés peuvent être impliqués dans la progression tumorale chez les patients. D’autre part, notre étude a permis de démontrer que les protéines CXCL4L1 et nétrine-1 constituent de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou diagnostiques potentielles pour le cancer du pancréas.

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), the major form of pancreatic cancer, is one of the deadliest cancers because of its propensity for local invasion and vascular dissemination and the lack of early diagnostic strategy. We have developed a new in vivo invasion model, on the chick embryo chorioallantoic membrane, allowing the analyze of mechanisms governing interactions between pancreatic tumor cells and their host microenvironment. We showed in its model that the genes encoding netrin-1 and CXCL4L1/PF4v1 secreted proteins are up-regulated in tumor cells in the course of the invasion process and we confirmed these up-regulation was also observed in human patients. Our functional studies indicated that netrin-1 and CXCL4L1 may play regulator roles in tumor progression according to the following model: a) CXCL4L1 chimiokine may have an angiostatic activity on endothelial cells by a paracrine mechanism of action whereas b) netrin-1 may have a pro-tumoral activity by acting on both endothelial and tumor cells. These results allowed in one hand to validate our model by showing that selected up-regulated genes may be involved in PDAC progression in human patients. On the other hand, our work provided evidence that CXCL4L1 and netrin-1 constitute new potential therapeutic and/or diagnostic targets for pancreatic cancer.