Propriétés œstrogéniques des phyto-œstrogènes dans une lignée de cancer du sein : implication des domaines de transactivation du récepteur aux œstrogènes alpha

par Charlotte Carreau

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et Science de la Santé. Nutrition

Sous la direction de Catherine Bennetau-Pelissero.

Soutenue en 2008

à Bordeaux 1 .

mots clés

• Domaines de transactivation
• Phyto-oestrogènes
• Hormones -- Récepteurs

Résumé

Les phyto-œstrogènes (PE), molécules d’origine végétale, possèdent des homologies structurales avec les œstrogènes leur permettant de se lier aux récepteurs spécifiques aux œstrogènes (RE) et d’agir comme des molécules pro- ou anti-œstrogéniques. Les œstrogènes et les RE sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques, notamment le cancer du sein. Il existe deux formes de RE (66 et 46 kDa) qui diffèrent par leur partie N-terminale, où est situé le domaine de transactivation AF-1. Le deuxième domaine de transactivation AF-2, ligand dépendant, est similaire dans les deux RE. L’objet de cette étude est de trouver parmi les PE testés ceux capables de moduler spécifiquement le RE (appelés SERM) dans une lignée cancéreuse mammaire, les MCF-7, afin de mieux comprendre leur impact sur le cancer du sein. Ainsi, il apparaît que les propriétés pro-œstrogéniques de certains PE sont associées à leur capacité à mobiliser le domaine AF-1 dans l’activation transcriptionnelle du RE. A l’inverse, les composés mobilisant préférentiellement le domaine AF-2 du RE induisent une faible activation transcriptionnelle et n’ont pas d’effets œstrogéniques. C’est le cas de l’entérolactone et la naringénine, SERM potentiels qui pourraient être de bons candidats dans un cadre de nutrition préventive contre le cancer du sein.

Titre traduit

Estrogenic properties of phytoestrogens in a breast cancer cell line. Respective contribution exerted by estrogen receptor alpha transactivation functions.

Résumé

Phytoestrogens (PE) are plants compounds sharing structural similarities with estrogens. These compounds, which bind to estrogen receptors (ER), may induce or inhibit estrogen action and have the potential to disrupt estrogen signalling. Estrogens and ER are involved in numerous physiological and/or pathological processes, in particular in breast cancer. The human ER (hER gene can be alternatively spliced into proteins of 66 and 46 kDa respectively, which differ on their N-terminal where is located the transactivation domain AF-1. The second transactivation domain AF-2, which is ligand-dependant, is present in both ER. To elucidate the yet unclear mechanisms of ER activation/inhibition by PE in further details and find selective estrogen receptor modulators (SERM), we performed a comprehensive analysis and potency comparison of hER transactivation by PE in a human breast cancer cell line, MCF-7. We show that estrogenic properties of some PE are linked to their capacity to induce an AF-1-dependant transactivation of hER. In contrast, the PE inducing an AF-2-dependant transactivation of hER are weak agonists and more importantly, they do not display any estrogenic properties. Such compounds, as enterolactone and naringenine, are interesting SERM, and further investigations should be performed to evaluate their potentials as candidates for a nutritional prevention of breast cancer.