Système rénine angiotensine et développement tumoral

Renin angiotensin system and tumor development

• Auteur / Autrice : Nicolas Clère
• Direction : Daniel Henrion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie humaine
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie neurovasculaire et mitochondriale intégrée (Angers)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur de type 2 à l'angiotensine-II

Récepteur de type 1 à l'angiotensine-II

Système rénine-angiotensine

Néovascularisation

Croissance

Tumeurs

Résumé

Connu pour ses propriétés régulatrices de la pression artérielle et de l'homéostasie cardiovasculaire, le système rénine angiotensine (SRA) est également impliqué dans les modifications phénotypiques cellulaires à l'origine de l'initiation et du développement tumoral. Médiateur du SRA, l'angiotensine II (Angll) est responsable des activités mitogéniques et pro-angiogéniques expliquant ces altérations cellulaires. Ses actions s'exerçant par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G : ATIR et AT2R. Ces derniers, ainsi que l'AnglI, sont retrouvés dans diverses tumeurs et peuvent agir sur les différentes étapes de la prolifération tumorale. L'objectif de ces travaux a été d'identifier les intermédiaires du SRA impliqués et de préciser leur rôle dans le développement tumoral. Dans une première étude, après avoir vérifié l'expression d'AT2R, en grande quantité, dans un modèle cellulaire de carcinome murin, nous nous sommes intéressés à son rôle dans la croissance tumorale. Aussi, nos travaux ont permis de montrer que l'absence d'AT2R ou le blocage pharmacologique par PDI 23319 retardait le développement tumoral en inhibant la prolifération cellulaire et l'angiogenèse. Dans une seconde étude, afin d'évaluer l'incidence de variations de pression artérielle dans la progression tumorale, une hypertension artérielle a été induite par endothéline-l (ET-I) chez des souris auxquelles ont été injectées des cellules tumorales, en présence ou non de traitements antihypertenseurs, antagonistes d'ATIR ou IEC. Ainsi, un traitement par candesartan permet de réduire l'accélération de croissance tumorale induite par une hypertension ET-I-dépendante, essentiellement en diminuant l'angiogénèse tumorale. Notre étude a permis de montrer l'importance des récepteurs ATIR et AT2R dans la croissance tumorale et de confirmer que leur blocage, simultané, pourrait constituer un nouveau concept de traitements adjuvants dans la prise en charge des cancers.

Known for its regulation of blood pressure and cardiovascular homeostasis, the renin angiotensin system (RAS) is also involved in cell phenotypic modifications responsible for tumor initiation or development. Angiotensin II (Angll) is an intermediary of RAS and is responsible for mitogenic and angiogenic activities explaining cellular changes. Its actions were carried through G-protein-coupled receptors as ATIR and AT2R. Angll and its receptors were found in various tumors and may act on different stages of tumor proliferation. The objective of this work was to identify the RSA intermediaries and to clarify their role in tumor development. In a first study, having verified AT2R was expressed in a large quantity in a mouse cell carcinoma model. We were interested in its role in tumor growth. Also, our works has shown that the AT2R deficiency or pharmacological blockade With PDI 23,319 delayed tumor development by inhibiting cell proliferation and tumor angiogenesis. In a second study, to assess the impact of changes in blood pressure in tumor progression, high blood pressure was induced by endothelin-l (ET-1) in mice which were injected tumor cells. Mice were daily treated With antihypertensive treatments such as angiotensin receptor 1 blocker (ARB) or ACE inhibitors. Thus, treatment With candesartan can reduce tumor growth induced by an increase of blood pressure, mainly by reducing tumor angiogenesis. Our study has shown the interest of ATIR and AT2R in tumor growth and has confirmed