Etude de la famille TP53INP

Study of TP53INP family

• Auteur / Autrice : Jonathan Nowak
• Direction : Juan Lucio Iovanna
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique. Biologie structurale et génomique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pancréatite

Stress -- Physiologie

Autophagie

Cancer

Apoptose

Gène p53

Résumé

TP53INP1 est un gène de réponse au stress cellulaire mis en évidence et caractérisé au sein du laboratoire. Induit en réponse à divers types de stress in vitro, sa surexpression provoque l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose par l’intermédiaire d’une boucle de régulation positive avec p53. L’ensemble de ces caractéristiques lui suggèrent un rôle suppresseur de tumeur. Dans ce travail, l’expression de TP53INP1 a été analysée dans des tumeurs pancréatiques pour étudier ce rôle potentiel. Les résultats montrent une perte de son expression lors du développement tumoral, sa restauration permettant de diminuer ce développement. Les fonctions de TP53INP1 (arrêt du cycle et apoptose) peuvent être effectuées en absence de p53 par le biais de p73 : le gène constitue donc une cible thérapeutique très intéressante pour traiter le cancer. L’étude de ses gènes homologues a mis en évidence son paralogue TP53INP2 et ainsi défini la famille TP53INP. L’identification de LC3 comme partenaire moléculaire a permis d’associer TP53INP2 au processus d’autophagie. L’extinction de son expression a de plus montré que le gène est nécessaire au déroulement de l’autophagie. Ce travail a donc permis de conforter le rôle suppresseur de tumeur de TP53INP1 et d’associer son paralogue TP53INP2 au processus d’autophagie. Ainsi, la famille TP53INP est impliquée dans les fonctions cellulaires majeures que sont l’apoptose et l’autophagie.

TP53INP1 is a stress response gene identified and characterized in our laboratory. It is induced by various types of stresses in vitro and its oververexpression induces cell cycle arrest and apoptosis though a positive feedback loop with p53. Altogether, these characteristics suggest a role for TP53INP1 in tumor suppression. In this work, TP53INP1 expression was analyzed in pancreatic tumors in order to study this potential suppressive role. The results showed that TP53INP1 expression is lost during tumor progression and its restoration decreased the tumor growth. Also, TP53INP1 functions (cell cycle arrest and apoptosis) can be maintained in the absence of p53 though p73. Therefore, this gene could be a good therapeutic target for cancer treatment. Study of TP53INP1 homologous genes identified its paralogous TP53INP2 and also defined the TP53INP family. Identification of LC3 as molecular partner allowed to associate TP53INP2 function to autophagy. By shutting down TP53INP2 expression we showed that is required for autophagy. In conclusion, this work confirmed the role of TP53INP1 in tumor suppression and associated its paralogous to autophagy. Hence TP53INP family is involved in at least two major cellular functions, apoptosis and autophagy.