Circuits de rétroaction dans les réseaux génétiques de régulation intercellulaires

Feedback loops in intercellular genetic regulatory networks

• Auteur / Autrice : Anne Crumière
• Direction : Paul Ruel, Alain Guénoche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et fondements de l'informatique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques et Informatique de Marseille (Marseille ; 1994-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théorie des graphes

Régulation cellulaire

Mots clés libres

Interactions génétiques intercellulaires

Graphe de régulation

Résumé

Les biologistes représentent souvent les interactions génétiques par des graphes dirigés, appelés graphes de régulation génétique. Les sommets désignent les gènes du système et les arêtes, les effets de régulation d'un gène sur un autre. Elles sont munies d'un signe positif dans le cas d'une activation et négatif pour une inhibition. Cette thèse traite des relations entre la structure des graphes et leurs propriétés dynamiques. Dans les années 80, le biologiste R. Thomas a énoncé la règle suivante : une condition nécessaire pour la multistabilité est la présence d'un circuit positif dans un graphe de régulation, le signe d'un circuit étant le produit des signes de ces arêtes. Cette règle a été démontrée dans un formalisme différentiel et plus récemment dans un cadre discret, mais toujours dans le cas où les gènes font partie d'une seule cellule. On peut s'interroger sur la validité de cette règle pour un système d'interactions génétiques intracellulaires et intercellulaires. Dans un premier temps, on considère le cas simplifié où les cellules sont réparties sur une grille infinie unidimensionnelle et on se place dans un cadre booléen. La communication intercellulaire est supposée locale : un gène interagit avec des gènes de sa propre cellule et des cellules voisines (gauche ou droite). Cette supposition, qui est raisonnable biologiquement, est standard dans la définition des automates cellulaires. Puis, on généralise le modèle précédent en supposant que les cellules sont localisées suivant un réseau, i. E, un sous-groupe discret de Rd. De plus, on se place dans le cadre où le niveau d'expression des gènes est multivalué et la communication intercellulaire s'étend à un voisinage quelconque. Dans ce cadre général, on obtient la première règle de Thomas avec une condition spatiale sur les états stables. Ce modèle est illustré par deux applications liées au développement de la Drosophile: la segmentation de l'embryon et la formation de l'organe sensoriel.

Biologists often represent genetic interactions by directed graphs, named genetic regulatory graphs. Vertices represent genes, whereas edges represent regulatory effects from one gene on another. Edges are labelled with a positive sign in the case of an activation and negative for an inhibition. This thesis deals with relationships between the structure of such graphs and their dynamical properties. The biologist R. Thomas has enounced the following general rule: a necessary condition for multistability is the presence of a positive circuit in the regulatory graph, the sign of a circuit being the product of the signs of its edges. This rule is about the dynamic of a single cell, and it has given rise to mathematical statements and proofs in a differential dynamical formalism, and more recently in a discrete formalism. This thesis aims at extending this rule to regulatory interactions spanning within cells and between cells in the discrete formalism. At first, we consider as a starting point the case of fixed cells located on a one-dimensional-infinite grid. Intercellular communication is assumed to be local: a gene may interact only with genes in its own cell and neighbouring cells (left or right). This assumption, which is biologically reasonable is standard and at the basis of cellular automata. Secondly we generalize the model above. We study an intercellular genetic network: the location of cells is done by a lattice, i. E, a discret subgroup of Rd, the expression level of genes is multivaluated and intercellular communication is extended to some neighbourhood. With this general framework, we obtain the Thomas'rule with a spatial condition on stable states. We then apply our model through two examples of the Drosophila, in particular the formation of sense organs.