Promouvoir la mobilisation des cellules souches neurales adultes pour la réparation de lésions demyélinisantes : effet de l'environnement et de l'EGF

Enhancing adult neural stem cells mobilization to promote myelin repair : the effect of environment enrichment and epidermal growth factor

• Auteur / Autrice : Cristina Cantarella
• Direction : Pascale Durbec, Myriam Cayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des eucaryotes
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prolifération cellulaire

Démyélinisation

Cellules souches neurales

Mots clés libres

Enrichissement environnemental

Résumé

La persistance de zones germinatives dans le cerveau adulte a permis de concevoir des stratégies thérapeutiques basées sur le potentiel réparateur des cellules souches adultes. En effet, il a été montré qu’en cas de lésion dans le cerveau, des cellules de la zone sousventriculaire (ZSV) augmentent leur prolifération et changent leur chemin migratoire pour rejoindre l’endroit de la lésion et se différencier dans le type cellulaire affecté. Dans le cas des lésions démyélinisantes, certaines cellules sont capables de différencier en oligodendrocytes dans une tentative de remyélinisation. Cependant leur nombre reste faible et ne permet pas d’obtenir une réparation complète de la lésion. Ainsi, une stratégie thérapeutique envisageable peut être de promouvoir la mobilisation des cellules souches de la ZSV. Mon travail de thèse a consisté à identifier des conditions et des facteurs qui peuvent stimuler le recrutement des cellules de la ZSV dans le cas des lésions démyélinisantes dans le cerveau de souris adultes. Dans une première étude, j’ai contribué à montrer que l’exercice et l’enrichissement environnemental (EE) promeuvent le recrutement des cellules de la ZSV et favorisent la récupération fonctionnelle de souris atteintes d’encéphalite expérimentale auto-immune (EAE). L’EE promeut également le destin ligodendrocytaire des cellules de la ZSV recrutées dans les lésions d’EAE. Dans le deuxième travail, nous avons montré que l’administration intra-nasale du facteur de croissance HB-EGF permet de stimuler non seulement la prolifération des cellules de la ZSV mais également leur migration vers une lésion focale de démyélinisation. En revanche, HB-EGF favorise la différenciation astrocytaire des cellules sur le site lésionnel. Dans l’ensemble ces deux études montrent qu’il est possible de modifier la prolifération et la migration des progéniteurs de la ZSV par des approches non invasives, et de favoriser ainsi leur mobilisation et le remplacement oligodendrocytaire dans des lésions de démyélinisation.

The identification of neural stem cells in the adult rodent and human central nervous system opens new perspectives for self-repair of brain damage. In the adult subventricular zone (SVZ), these cells proliferate and generate progenitors that migrate along the rostral migratory stream to the olfactory bulb, where they differentiate into interneurons. These cells can also be recruited spontaneously to damaged brain areas to replace lost cells, including oligodendrocytes in demyelinated lesions. However, this process only leads to partial recovery. My Ph. D. Research has focused on the identification of conditions and factors that could enhance the self-repair capacity of endogenous SVZ cells in demyelinating lesions in the adult mouse. In a first study, I have contributed to show that exercise and environmental enrichment (EE), known to induce regional increases in neurotrophin levels in the rodent brain, promote recruitment of SVZ cells and favour recovery in demyelination models. EE also favored the oligodendrocyte fate of SVZ-recruited cells in the experimental autoimmune encephalomyelitis lesions. In a second study, I have focused on epidermal growth factor (EGF) influences on SVZ cell participation to brain repair in the context of demyelinated lesions. Indeed, previous studies have suggested that EGF is able to stimulate proliferation, migration and glial differentiation of SVZ progenitors. We induced a focal demyelinated lesion in the corpus callosum by lysolecithin injection and showed that intranasal heparinbinding epidermal growth factor (HB-EGF) administration induces a significant increase in SVZ cell proliferation together with a stronger SVZ cell mobilization towards the lesions. Besides, HB-EGF causes a shift of SVZ-derived cell differentiation towards the astrocytic lineage. These results suggest that SVZ cell proliferation and migration can be stimulated by non invasive approaches that could be part of future strategies to promote cell replacement from endogenous SVZ stem / progenitor cells, notably in demyelinated lesions.