Rôle des protéines polycomb et trithorax dans le contrôle épigénétique des gènes cibles

Role of polycomb and trithorax group proteins in epigenetic control of target genes

• Auteur / Autrice : Hanane Agherbi
• Direction : Malek Djabali
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des eucaryotes
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes

Télomères (génétique)

Chromatine

Épigénétique

Résumé

Mon travail de thèse s'est axé sur la compréhension des mécanismes de régulation épigénétique de la transcription des gènes cibles des protéines des groupes trithorax et polycomb. Ces protéines hautement conservées au cours de l'évolution interviennent notamment au cours du développement embryonnaire, dans la prolifération cellulaire et la '' mémoire cellulaire ''. Elles régulent la transcription de leurs gènes cibles via l'établissement et l'interprétation de modifications épigénétiques qui conduisent au remodelage de la structure de la chromatine. Mon premier projet a porté sur l'étude du domaine SET de la protéine trithorax, MLL1. Ce domaine confère son activité méthyltransférase qui est essentielle à sa fonction dans la régulation épigénétique des gènes. Ce travail démontre in vivo l'importance capitale du domaine SET dans les mécanismes épigénétiques de maintien de l'expression des gènes Hox par la protéine MLL1 au cours du développement et révèle l'existence d'un lien entre la méthylation des histones et la méthylation de l'ADN qui dépendent de MLL1 aux gènes cibles. Au cours de mon deuxième projet de thèse j'ai étudié le rôle des protéines polycomb et trithorax dans la régulation du locus suppresseur de tumeur INK4/ARF. Ce locus code pour deux protéines p16INK4a et p19ARF capables d'induire la sénescence. Mes travaux montrent que le locus INKa/ARF est directement régulé par les protéines polycomb et la protéine MLL1 via l'établissement de modifications épigénétiques et que les protéines polycomb pourraient moduler le timing de réplication du locus ce qui constituerait un autre mécanisme de régulation.

During my thesis my work was focused on the understanding of the epigenetic mechanisms of gene regulation by the polycomb and trithorax group proteins. These proteins are highly conserved during evolution and are implicated notably in cell proliferation and epigenetic memory during development. Polycomb and trithorax proteins regulate their target genes by establishing and interpreting epigenetic modifications leading to chromayin structure remodeling. During my first project, I studied the fuction of the SET domain of the trithorax, protein, MLL1. I could demonstrate in vivo that the SET domain is critical for MLL function. The SET domain is essential to sustain the expression of selected Hox genes duringembryonic development. These obsevations provide previously undescribed for the in vivo relationship and SET domain dependence between histone methylation and DNA methylation on MLL target genes. In the second part of my thesis, I wanted to determine the molecular mechanims of INK4a/ARF regulation by polycomb protein. I demonstrated that polycomb proteins and MLL regulate directly theINK4a/ARF locus. Moreover, I could show that polycomb proteins contronl the replication timing of the INK4a/ARF locus during senescence xhich would constitute a new mechanism of INK4a/ARF regulation by polycomb proteins.