Etude de l'implication des protéines fes et fer dans la signalisation des recepteurs à activité tyrosine kinase kit et FLT3

Implication of fes and fer proteins in kit and FLT3 receptor tyrosine kinases signaling

• Auteur / Autrice : Edwige Voisset
• Direction : Paulo De Sepulveda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Chimiotaxie

Cycle cellulaire

Cellules -- Prolifération

Résumé

La recherche de nouveaux acteurs de la signalisation du récepteur tyrosine kinase KIT, nous a conduit à étudier les protéines tyrosine kinase cytoplasmiques FES et FER. Trois projets ont émané de cette identification. Une première étude a porté sur le récepteur oncogénique KITD816V (mutant retrouvé chez la majorité des patients atteints de mastocytose). Dans ce contexte, FES est phosphorylée sur tyrosines, reflétant son activation constitutive. De plus, en aval de ce récepteur, FES est un régulateur positif de la prolifération cellulaire et plus précisément, cette kinase est impliquée dans la transition des phases G1/S du cycle cellulaire. Au plan moléculaire, FES n’est pas nécessaire à l’activation de la MAP Kinase p38, mais pour celles des protéines STAT et p70S6K. Alors que l’action de FES sur la phosphorylation des STAT semble dépendante du modèle d’étude, son action sur la p70S6K s’avère toujours être une régulation positive. De plus, en aval de KITD816V, FER n’est pas impliquée dans la prolifération cellulaire. Un deuxième sujet tente de déterminer la ou les fonction(s) de FES dans le contexte du récepteur KITWT. Ainsi, nous avons déjà pu montrer que FES interagissait avec KIT stimulé par son ligand et que selon la même cinétique, FES était activée. Ces deux événements sont d’une part, relativement tardifs et d’autre part, transitoires. D’un point de vue fonctionnel, FES et FER interviennent dans le chimiotactisme en réponse au SCF mais pas dans la prolifération cellulaire. Un troisième travail a été mené sur les rôles des protéines FES et FER en aval du récepteur oncogénique FLT3ITD (mutation majoritaire chez les patients atteints de LAM). Pour ces deux kinases, leurs activations sont dépendantes du contexte oncogénique induit par FLT3ITD. L’absence de FES ou de FER dans le système FLT3ITD provoque une diminution de la prolifération cellulaire. Dans le cas de FER, cet effet est consécutif à des défauts de transition entre les phases G1/S et G2/M du cycle cellulaire. Dans le cas de FES, sa présence semble nécessaire à la survie cellulaire. Au niveau moléculaire, ces deux protéines sont des régulateurs positifs de l’activation de STAT5 et des protéines en aval de la PI3Kinase. Ces études ont donc conduit à révéler les protéines FES et FER comme des effecteurs indispensables en aval des récepteurs KIT et FLT3.