Analyse des paramètres génétiques de la survenue de métastases hépatiques dans les cancers rectocoliques

Genetic analysis of liver metastases occurence in colorectal carcinoma

• Auteur / Autrice : Najat Mourra
• Direction : Sylviane Olschwang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs colorectales

Délétion de segment de chromosome

Prédisposition génétique à une maladie

Aberrations chromosomiques

Répétitions microsatellites

Polypose intestinale

Métastases hépatiques

Rectum

Cancer

Côlon

Résumé

Il existe deux voies génétiques alternatives principales pour expliquer le développement des cancers colorectaux : l’instabilité des microsatellites (MSI) due à un déficit dans le système de réparation des erreurs de réplication de l’ADN et l’instabilité chromosomique (CIN), qui repre��sente environ 80% des cancers colorectaux sporadiques et qui est caractérisée par une perte d’un gène spécifique, d’un segment d’un chromosome ou d’un chromosome entier. Il est actuellement admis que les cancers MSI possèdent un meilleur pronostic que les cancers CIN, ce qui a été confirmé dans notre première étude : aucune des métastases hépatiques incluses dans notre série n’était de phénotype MSI. On y a démontré également une délétion du 19q comme une altération spécifique acquise par les cellules métastatiques dans le foie. En accord avec les études pointant des relations entre les anomalies chromosomiques et l’agressivité des cancers coliques, nous avons détecté une perte statistiquement significative du 14q dans les cancers colorectaux du sujet jeune, qui ne peuvent s’intégrer dans un des schémas classiques des cancers héréditaires. Enfin, malgré la forte corrélation existante entre la perte du 8p et le mauvais pronostic des cancers colorectaux, nous n’avons pas pu mettre en évidence un gène candidat suppressif des tumeurs localisées sur ce bras et dont la recherche est en cours depuis longtemps dans plusieurs laboratoires. Nos résultats démontrent que l’acquisition de nouvelles anomalies chromosomiques, telles que la perte du 19q, est nécessaire pour l’expansion des cellules tumorales dans le foie. Ils suggèrent que le 14q pourrait abriter un gène suppresseur de tumeur jouant un rôle dans l’agressivité des cancers coliques à survenu précoce et que la perte du 8p pourrait refléter un réarrangement chromosomique dans un contexte plus général d’instabilité chromosomique, nécessitant l’étude de groupe de gènes impliqués dans des voies complexes au lieu d’un gène unique.

The metabolic syndrome includes a constellation of interrelated factors of metabolic origin which are associated with increased risk cardiovascular disease: insulin-resistance, high glucose, hypertriglyceridemia, high blood pressure and overweight/obesity. The human intervention study LIPGENE was led in a multicentric cohort of 486 volunteers with metabolic syndrome defined by the NCEP-ATPIII criteria. The principal aim is to determine the relative efficacy of reducing dietary SFA consumption, by altering the quality and the quantity of dietary fat, on multiple metabolic and molecular risk factors of the metabolic syndrome. Volunteers were randomly assigned to one of four diets distinct in fat quantity and quality: high-SFA, high-MUFA and two low-fat diets, one supplemented with long chain n-3 PUFA for 12 weeks. Volunteers from eight centres across Europe completed the dietary intervention. Results indicated that compositional targets were largely achieved. A robust, flexible food exchange model was developed and implemented successfully in the LIPGENE pan European intervention study. After the nutritional intervention we observed that the habitual dietary fat composition had a profound effect on markers of insulin sensitivity. We found a hypotriglyceridemic effect of the low fat high carbohydrate diet supplemented with long chain n-3 PUFA. The lipidic profiles of the volunteers were affected by the low fat-high carbohydrate diets. Inflammatory, oxidative stress and fibrinolysis markers were not changed after the nutritional intervention. Ancillary studies were conducted in a Mediterranean sub-cohort. One of them concerned the quantification of circulating microparticles to assess the endothelial dysfunction. We showed that increased levels of various types of microparticles were associated with the mild metabolic abnormalities of MetS and with oxidative stress.