Thèse soutenue

Inflammation, tissu adipeux et obésité : participation des voies TLR4 et CD40
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Auteur / Autrice : Marjorie Poggi
Direction : Marie-Christine Alessi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Nutrition, aspects cellulaires et moléculaires
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Hématologie . Syndrome Métabolique, Tissu adipeux, Pathologie Vasculaire et Thrombose (Marseille)
autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté de médecine (1970-2011)

Résumé

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L’obésité s’accompagne d’un état micro-inflammatoire chronique systémique et tissulaire. De nombreuses études montrent que l’inflammation contribue à l’état de résistance à l’insuline, au diabète de type 2, à la stéatose hépatique et à l’athérothrombose. Les mécanismes par lesquels l’inflammation altère la signalisation insulinique et induit un état de résistance sont, à l’heure actuelle, assez bien connus, mais peu de données sont disponibles quant aux mécanismes initiateurs de l’inflammation au cours de l’obésité. Le contact de l’organisme avec des pathogènes, véhiculés par l’air, l’eau ou les aliments, est un moyen commun d’initiation de l’inflammation. Nous avons étudié l’importance des principaux récepteurs de l’immunité innée impliqués dans la signalisation du LPS, le CD14 et le TLR4, dans le développement de l’obésité et de ses complications métaboliques. Nous montrons qu’au cours d’un régime riche en lipides les taux circulants de LPS augmentent et définissent l’endotoxémie métabolique (50 fois plus faible que celle observée en phase septique). La perfusion de doses métaboliques de LPS mime les effets obtenus lors d’un régime gras en induisant : une inflammation, une prise de poids et une résistance à l’insuline hépatique. Ces effets sont prévenus en absence de CD14. Lors d’un régime gras, l’absence de CD14 ou de TLR4 fonctionnel réduit l’état inflammatoire, améliore la sensibilité à l’insuline du tissu adipeux et protège de la stéatose hépatique. A coté des voies d’initiation de l’inflammation impliquant les récepteurs de l’immunité innée, les lymphocytes T peuvent contribuer à l’initiation de l’état inflammatoire au cours de l’obésité. Nous avons étudié la contribution des lymphocytes T et de la voie du CD40/CD40L à l’état inflammatoire du tissu adipeux et le rôle qu���������ils pourraient jouer dans le développement des complications de l’obésité. Nous montrons l’augmentation du nombre de lymphocytes T dans le tissu adipeux de sujets obèses par comparaison à des sujets de poids normal et dans un système de coculture, une coopération entre les lymphocytes T et les adipocytes humains conduisant à la production de cytokines inflammatoires. Cet effet est du à la fois aux produits sécrétés par les lymphocytes T et au contact entre les deux types cellulaires. Le système CD40/40L pourrait être impliqué dans ces phénomènes. En effet, pour la première fois, nous montrons que l’adipocyte possède un récepteur CD40 fonctionnel dont la stimulation induit une inflammation et altère le métabolisme adipocytaire. L’ensemble de ces résultats indique que la voie de réponse aux pathogènes (LPS) contribue au développement de l’état inflammatoire et aux complications métaboliques associées à l’obésité. Les lymphocytes T, tout comme cela a été montré pour les macrophages,contribuent à l’état inflammatoire du tissu adipeux et pourraient, via le système CD40/CD40L, altérer le métabolisme adipocytaire.