Mécanismes d'action du rituximab dans les lymphomes folliculaires : implication du module mTOR

A new target for Rituximab in follicular lymphoma : implication of mTOR pathway

• Auteur / Autrice : Ludivine Leseux
• Direction : Guy Laurent, Daniel Olive
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Oncologie, pharmacologie et thérapeutique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (Toulouse2002-2020)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome folliculaire

Protéines

Rituximab

Hémopathies malignes

Translocation (génétique)

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Résumé

Les lymphomes folliculaires (LF) et lymphomes B diffus à grandes cellules sont les lymphomes non Hodgkiniens (LNH) les plus fréquents. Leur émergence était auparavant attribuée aux translocations chromosomiques aboutissants à la surexpression d’un oncogène. Depuis quelques années, de nouvelles pistes sont explorées. Pour la première fois, nous avons mis en évidence l’activation de la voie mTOR dans les LF, ainsi que l’effet anti-prolifératif drastique de la rapamycine. SYK semble avoir un rôle critique dans la régulation de mTOR et dans la survie des LNH. SYK pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des patients atteints de LNH. Un des médicaments les plus efficaces dans le traitement des LNH est le Rituximab (RTX) associé à une chimio thérapie. Néanmoins la signalisation intracellulaire induite par le RTX reste à élucider dans les LF. Nous avons montré que le RTX inhibe la prolifération des LF via l’inhibition de la voie PKC /MAPK/mTOR.

Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is the most commonly occurring malignant blood diseases. Follicular lymphoma (FL) and diffuse large B-cell lymphoma are the most representative of NHL. FL is characterized by t(14;18) which induces Bcl-2 overexpression. Despite the significant progress that have been made, for the most due to the introduction of Rituximab (RTX), a chimeric anti-CD20 antibody, combined with chemotherapy, further efforts are needed to identify new molecular tagets. In a first part, we identified mTOR as a key regulator of lymphomagenesis. We demonstrated the critical role of SYK in NHL survival as its inhibition totally abrogated mTOR activity and cell clonogenicity. This study revealed SYK as a potent new target of NHL treatment. In a second part, we identified mTOR as a new target of RTX. Indeed, we showed that RTX inhibited the PKC -MAPK module. Moreover, we observed that rapamycin and RTX have additive effect on FL cell viability.