Synthèse et évaluation biologique d’analogues aza de la combrétastatine A-4 comme inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline

Synthesis and biological evaluation of asa alnalogs of combretastatin A-4 as inhibitors of tubulin polymerization

• Auteur / Autrice : Etienne Daras
• Direction : Sébastien Combes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences. Chimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Provence. Section sciences

Mots clés

Mots clés contrôlés

Palladium

Coumarines

Isoquinoléine

Anticancéreux

Tubulines

Combretastatines

Résumé

Plusieurs séries de dérivés quinoléiques, isoquinoléiques et néoflavonoiques ont été préparées via une réaction clé de couplage de Suzuki, ou par cyclisation intramoléculaire de type Bischler-Napieralski. Des études de prolifération cellulaire ont mis en évidence des activités remarquables pour les composés de type 4-arylquinoléique et 4-indolylcoumarinique. Cette activité antiproliférative a été corrélée à une activité inhibitrice de l'assemblage de la tubuline. La nature et la position des substituants sur le cycle A n'influencent que très finement cette activité. Dans la série des dérivés néoflavonoïques, la position de l'atome d'azote sur le cycle indolique et sa substitution jouent un rôle déterminant. Ainsi, l'idée couramment admise qu'un noyau triméthoxylé est indispensable à l'activité antimitotique a été écartée, et seule la présence d'un groupement hydrophobe 4-méthoxy ou 4-méthylamino, porté par le noyau 4-phényle, a été identifiée comme indispensable à l'activité anti-tubuline. Il a été démontré que les quinoléines et coumarines actives se liaient au domaine de liaison colchicine de la tubuline, avec une affinité comparable à celle de la combrétastatine A4. Au niveau cellulaire, les composés antiprolifératifs ont été caractérisés comme agents dépolymérisants du cytosquelette, antimitotiques et inducteurs de la mort cellulaire, faisant de ces composés des analogues fonctionnels de la CA-4. Une étude structurale a permis en évidence les groupements pharmacophores indispensables à l'activité biologique. Cette relation structure-activité ouvre de nouvelles perspectives quant à la découverte de nouvelles générations d'agents anticancéreux