Rôle des intégrines et de leur clivage dans la progression tumorale

Role of integrins and their processing in tumor progression

• Auteur / Autrice : Estelle Delamarre
• Direction : José Luis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Provence. Section sciences

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Glioblastome

Tumeurs -- Classification

Intégrines

Résumé

Les gliomes et les mélanomes sont des cancers qui ont, pour leur forme la plus agressive (glioblastomes et mélanomes formant des métastases respectivement), un très mauvais pronostic et une forte résistance aux traitements. Il est donc essentiel de découvrir pour ces cancers de nouvelles cibles thérapeutiques. L’intégrine α6 est surexprimée dans les glioblastomes, et l’intégrine αvβ3 est exprimée de novo dans les mélanomes et y joue un rôle important dans la malignité de ces tumeurs. Les intégrines sont les principaux récepteurs à la matrice extracellulaire (MEC). Elles jouent un rôle structural majeur pour les cellules en les ancrant à la MEC, et participent aussi à de nombreux phénomènes cellulaires comme la migration, l’invasion, la prolifération et la survie. Les intégrines sont des glycoprotéines membranaires, hétérodimériques, formées d’une sous-unité α et d’une sous-unité β. La moitié des sous-unités α, notamment les sous-unités α6 et αv, subissent un clivage endoprotéolytique par les proprotéines convertases au cours de leur maturation, aboutissant à l’expression à la surface de deux chaînes peptiques liées par un pont disulfure. Le rôle de cette modification post-traductionnelle dans la fonction des intégrines n’est pas encore bien établie Cependant, des études réalisées dans notre laboratoire ont mis en évidence que le clivage de l’intégrine αvβ5 joue un rôle in vitro dans l’adhérence et la migration cellulaire, ainsi que dans la croissance tumorale et la formation de métastases chez le raton immunodéprimé. Nous avons développé deux axes d’étude, l’un portant sur le rôle de l’expression de l’intégrine α6β1 dans la progression des glioblastomes et l’autre sur le rôle du clivage endoprotéolytique des sous-unités α6 et αv dans les processus tumoraux, des glioblastomes et des mélanomes respectivement. Nous avons choisi comme stratégie d’étude l’expression stable de ces intégrines, sous forme clivable ou non clivable, dans deux lignées négatives pour l’intégrine α6 ou l’intégrine αv, les cellules de glioblastome humain U87 et les cellules de mélanome humain M21L. Dans un premier temps, la comparaison des cellules U87 négatives pour α6 et des cellules U87 exprimant α6β1, nous a permis de montrer que l’intégrine α6β1 joue un rôle dans la croissance tumorale des glioblastomes, en agissant sur la prolifération, la survie et l’angiogenèse. Nous avons aussi établi que cette intégrine est essentielle pour l’invasion in vitro et in vivo des cellules de glioblastome. Dans un deuxième temps, nous avons montré que le clivage endoprotéolytique de l’intégrine α6 ne participe pas à l’adhérence, la migration et la prolifération in vitro des cellules de glioblastome. En revanche, cette modification post-traductionnelle est essentielle pour l’étalement et la survie des cellules et est, de plus, impliquée dans la croissance tumorale in vivo. Au cours de notre troisième étude, nous avons mis en évidence que le clivage endoprotéolytique de la sous-unité αv n’est pas impliqué dans l’adhérence, l’étalement et la migration des cellules de mélanome, mais que par contre l’absence de cette modification post-traductionnelle perturbe la phosphorylation de la FAK, une des premières molécules de la signalisation activée par les intégrines. En conclusion nous avons mis à jour une nouvelle cible potentielle pour les glioblastomes, l’intégrine α6β1 et nous avons montré que le clivage endoprotéolytique participe à certaines fonctions des intégrines, cela de manière différente en fonction du type cellulaire et de l’intégrine étudiée.