Interaction entre le zinc(II) et le peptide amyloïde bêta lié à la maladie d'Alzheimer

Interaction between zinc(II) and the amyloid beta peptide in Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Christine Talmard
• Direction : Peter Faller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métallothionéine

Zinc dans l'organisme

Zinc

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Alzheimer

Peptide amyloïde bêta

Agrégation

Zinc

Chimie bioinorganique

Calorimétrie

Métallothionéine

Amyloïde

Résumé

La nature dégénérative de la maladie d'Alzheimer se traduit par des lésions histopathologiques intra- et extracellulaires, au niveau des neurones. Ces dernières, les plaques amyloïdes, résultent de l'agrégation en fibres amyloïdes du peptide amyloïde bêta. L'hypothèse communément admise de la cascade amyloïde place même l'oligomérisation de ce peptide à l'origine de la maladie. Dans ce contexte, des expériences in vivo et in vitro attestent d'une influence des ions métalliques (zinc, cuivre et fer principalement) sur l'agrégation du peptide et sa toxicité. Nous nous sommes donc attaché à étudier l'équilibre de fixation de l'ion zinc(II) sur le peptide amyloïde bêta (détermination des constantes thermodynamiques) et l'influence de l'ion métallique sur l'agrégation et la structure secondaire du peptide. La question de la toxicité causée par la formation de pores dans les membranes cellulaires, ainsi qu'une hypothèse concernant la provenance du zinc ont également été abordées.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder. Brain regions involved in memory and learning are diminished in size due to death of neurons and synaptic degeneration. The morphological hallmarks of AD are the extracellular amyloid plaques and the intracellular neurofibrillary tangles. The formers are mainly constituted by the amyloid beta peptide (A\beta), a cleaving product of a membrane protein called amyloid-precursor-protein (APP). According to the widely held amyloid cascade hypothesis, increased A\beta production and accumulation leads to its aggregation. The generated oligomers are supposed to provoke neuronal dysfunction which will later leads to dementia. A large body of evidence indicates that the essential metal ions zinc, copper and iron are involved in Alzheimer's disease (AD): they are found in the amyloid plaques at high concentrations (~mM) and metal-binding to A\beta and APP has been demonstrated. In vitro and in vivo studies showed that these metal ions influence the amyloid cascade and thus the neurotoxicity. This thesis deals with the bioinorganic aspects of the zinc-binding to A\beta. Particular attention has been paid on the binding affinity and the influence of metal-binding on protein structure and aggregation. The question of whether metallothionein could provide A\beta with zinc ions has also been investigated. The toxicity caused by amyloid pores and the influence of metals in this respect is also discussed.