Implication des voies de signalisation de l'adhérence cellulaire dans le contrôle de l'hypoxie tumorale des glioblastomes

Implication of cell adhesion pathways in the control of tumor hypoxia in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Nicolas Skuli
• Direction : Christine Toulas, Élizabeth Moyal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Santé - Biotechnologies. Cancérologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

GTPases

GTPases Rho

Radiorésistance

Cancer -- Radiothérapie

Complications (médecine)

Chimiothérapie anticancéreuse

Transduction du signal cellulaire

Intégrines

Glioblastome

Anoxémie

Mots clés libres

Radiobiologie

Hypoxie

Glioblastomes

Rho GTPases

Intégrines

Adhérence cellulaire

Hif-1

RhoB

Radiobiology

Hypoxia

Glioblastoma

Rho GTPases

Integrins

Résumé

L'hypoxie tumorale est un des principaux facteurs de résistance aux thérapeutiques anti-cancéreuses comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les glioblastomes, tumeurs cérébrales agressives, sont des tumeurs hypoxiques et radiorésistantes qui récidivent dans les champs d'irradiation malgré un traitement bien conduit associant chirurgie et radiothérapie. Les précédents travaux du laboratoire ayant démontré que l'inhibition de la petite GTPase RhoB induisait une diminution de l'hypoxie tumorale de xénogreffes de glioblastomes. La première partie de ma thèse a consisté à déterminer si, en plus de son effet sur l'angiogenèse, RhoB pouvait contrôler également les voies moléculaires de l'hypoxie cellulaire dans les cellules de glioblastome U87. Nous avons tout d'abord démontré que l'inhibition de RhoB entraînait une diminution du taux intracellulaire protéasome-dépendante de la sous-unité HIF-1(, formant le facteur de transcription inductible par l'hypoxie HIF-1, dans des cellules U87 placées en hypoxie. Notre travail s'est ensuite orienté vers l'étude des voies de signalisation susceptibles de contrôler le taux de HIF-1( en hypoxie. Nos résultats démontrent que RhoB contrôle la voie Akt/GSK-3 pour moduler l'expression de HIF-1(. Enfin, nous avons déterminé que l'hypoxie était capable de stimuler l'activité de RhoB, en favorisant la forme RhoB liée au GTP dans des cellules U87 placées en conditions d'hypoxie. La deuxième partie de ma thèse s'est ensuite orientée sur la détermination du rôle de l'adhérence cellulaire dans le contrôle de l'hypoxie tumorale. En effet, il est largement démontré que les protéines Rho, Akt et GSK-3 sont impliquées dans la voie de signalisation induite par les récepteurs de la matrice extracellulaire, les intégrines, connues pour avoir un rôle dans l'angiogenèse, la migration, la survie cellulaire et le développement tumoral. Nous avons donc cherché à savoir si les voies biologiques contrôlées par les intégrines étaient impliquées dans le contrôle de l'hypoxie tumorale dans les cellules de glioblastomes. . .

Tumor hypoxia is one of the most important factors of resistance to anti-cancer therapeutics like chemotherapy or radiotherapy. Glioblastoma are cerebral tumors extremely aggressive, hypoxic and radioresistant. The tumor relapse often occurs in the fields of irradiation in spite of a good treatment associating surgery and radiotherapy. The previous works of the laboratory have shown that the inhibition of the small GTPase RhoB induced a decrease of tumor hypoxia of glioblastoma xenografts. So, the first part of my thesis was to determine if, in addition to its effect on angiogenesis, RhoB could also control the molecular pathways of cellular hypoxia in the U87 glioblastoma cells. In this aim, we have demonstrated that RhoB inhibition led to a proteasome-dependant decrease of the intracellular level of HIF-1\alpha subunit, giving the hypoxia inducible transcription factor HIF-1, in U87 cells incubated under hypoxia. Then, we have studied the signaling pathways which could be implicated in the control of HIF-1\alpha level under hypoxia. Our results show that RhoB control the Akt/GSK-3 pathway to modulate HIF-1\alpha expression. Finally, we have determined that hypoxia was able to activate the small GTPase RhoB in increasing the active form of RhoB bound to GTP in the U87 cells under hypoxic conditions. The second part of my thesis was then directed towards the determination of the implication of cell adhesion pathways in the control of tumor hypoxia. Indeed, it is well known that Rho proteins, Akt and GSK-3 are involved in the signalling pathways under controlled by the extracellular matrix receptors, the integrins, known to have a role in angiogenesis, migration, cell survival and tumor progression. So, we wanted to know if the biological pathways controlled by integrins were also implicated in the control of tumor hypoxia in glioblastoma cells. . .