Exploration des rôles immuno-modulateurs de MeCP2 et de son transfert intercellulaire

Exploration of the mecp2 immuno-modulatory functions and of its intercellular transfer

• Auteur / Autrice : Julie Miralvès
• Direction : Etienne Joly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuro-immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcription génétique

Transport biologique

Régulation génétique

Immunomodulateurs

Immunomodulation

Complexe majeur d'histocompatibilité

Syndrome de Rett

Mots clés libres

MeCP2

Syndrome de Rett

Complexe majeur d’histocompatibilité

Régulation transcriptionnelle

Transfert intercellulaire

Résumé

Le syndrome de Rett est une pathologie neurodéveloppementale progressive sévère, provoquée par des mutations dominantes du gène MECP2. La protéine MeCP2, fortement exprimée dans les neurones matures, est un répresseur transcriptionnel de la famille des methyl-CpG-binding proteins (MBP) caractérisées par leur capacité de liaison aux nucléotides CpG méthylés. Bien que les mécanismes moléculaires responsables du syndrome de Rett demeurent obscurs, il semble probable que cette pathologie soit due à l'expression incontrôlée de gènes normalement réprimés par MeCP2 dans les neurones. Une étape clé dans la compréhension de cette maladie sera donc d'identifier les gènes cibles de MeCP2. Mes travaux de thèse ont consisté à évaluer l'hypothèse selon laquelle les gènes codant pour les molécules du CMH de classe I, riches en îlots CpG, pourraient être contrôlés par MeCP2 au sein du système nerveux central (SNC). En effet, ces molécules sont impliquées dans l'établissement des connexions neuronales fines au cours de la synaptogenèse et dans la plasticité cérébrale puis sont activement réprimées dans les neurones matures. Les molécules de CMH de classe I présentent donc un profil d'expression au sein du SNC complexe qui doit être finement et activement régulé. Nous avions donc envisagé qu'en absence de MeCP2, une dérégulation des gènes du CMH pourrait non seulement altérer le statut immunologique des tissus nerveux mais également perturber l'établissement et le remodelage des connexions neuronales, et ainsi contribuer à la progression de la pathologie qui se développe chez les patientes atteintes du syndrome de Rett. . .

Mutations in the X-linked MECP2 gene are the cause of the Rett Syndrome (RTT), a progressive neurodevelopmental disorder leading to important neurological deficiencies, including motor, vegetative and cognitive dysfunctions. To date, despite the identification of MECP2 mutations as the central cause for RTT and the generation of several mouse models mimicking the human disease, the molecular basis for the pathogenesis of the syndrome still remains to be clearly elucidated. MeCP2 (Methyl-CpG-binding protein 2) has been shown to harbour a transcriptional repression activity by its ability to bind methylated CpG nucleotides and to recruit co-repressor complexes. Moreover, MeCP2 is involved in RNA splicing regulation of target genes, takes part in the chromatin architecture and can also associate with Dnmt1, the maintenance DNA methyl-transferase. MeCP2 is therefore a multifunctional protein that is involved at many levels of genes' regulation. MHC class I molecules, whose genes are particularly rich in CpG islands, are required in the brain for the establishment and maintenance of neuronal connections during development, in plastic remodelling in the hippocampus and in neuronal signalling in specific brain areas. . .