Fonctions et régulation de la protéine suppresseur de tumeurs BRCA1 dans la réponse cellulaire aux poisons du fuseau mitotique

Biological effect of HER2 in a model of residual human ovarian carcinoma in mice

• Auteur / Autrice : Corinne Taste
• Direction : Florence Larminat, Annie Valette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microtubules

Phosphorylation

Régulation cellulaire

Répresseurs

Protéine BRCA1

Mots clés libres

Brca1

Dommages aux microtubules

Instabilité génétique

Régulation par phosphorylation

Chk2

Plk1

Résumé

Le gène BRCA1 est un suppresseur de tumeurs prédisposant au cancer du sein. Des données récentes ont suggéré l'implication de BRCA1 dans la réponse aux agents anti-mitotiques. Durant ma thèse, j'ai étudié les fonctions et la régulation de BRCA1 au cours de cette réponse cellulaire. Dans une première partie, j'ai mis en évidence le rôle de BRCA1 dans la régulation du checkpoint mitotique activé après dommages aux microtubules. Puis, j'ai analysé sa régulation dans ces conditions et ai montré que la protéine kinase Chk2 phosphoryle BRCA1 sur la sérine 988 après dommages aux microtubules et ainsi module le rôle de BRCA1 dans la nucléation des microtubules. Enfin, mes travaux suggèrent que la kinase mitotique Plk-1 pourrait également phosphoryler BRCA1 après traitement au paclitaxel. Ces travaux montrent que BRCA1 est impliquée dans la réponse cellulaire aux poisons du fuseau mitotique et suggèrent que Chk2 et Plk-1 régulent les fonctions de la protéine impliquées dans cette réponse.

Inherited mutations of the tumor suppressor gene BRCA1 confer an increase risk for breast and ovarian cancer. BRCA1 has been recently implicated in the response to anti-mitotic agents. In the present report, we studied BRCA1 functions ans regulation in this response. In a first part, we demonstrated that BRCA1 is involved in the regulation of the mitotic checkpoint activated by microtubules damage. Then, we have analyzed its regulation in this conditions and we have showed that Chk2 phsophorylates BRCA1 on serine 988 after mitotic spindle disruption and thus, regulates microtubule nucleation activity of BRCA1. Further data also suggest that BRCA1 is a potential target of the mitotic kinase Plk-1 after paclitaxel treatment. Our findings show that BRCA1 is involved in the cellular response to agent that disrupt tje mitotic spindle and suggest that Chk2 and Plk1 regulate functions of BRCA1 in this response.