Approche du mode d'action et du mécanismes de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine

New aminosterols synthesis

• Auteur / Autrice : Joël Lelièvre
• Direction : Françoise Benoît-Vical, Bernard Meunier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Évaluation

Antipaludiques

Thérapeutique

Paludisme

Plasmodium falciparum

Mots clés libres

Trioxaquine

Artémisinine

Chloroquine

Plasmodium falciparum

Plasmodium yoelii

Mode d'action

Mécanisme de résistance

Trioxaquine

Artemisinin

Chloroquine

Plasmodium falciparum

Plasmodium yoelii

Mode of action

Mechanism of resistance

Résumé

Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b).

Malaria, mainly caused by Plasmodium falciparum is a public health problem. Despite the frequency of resistant strains in all endemic areas, most of the countries still use chloroquine as first line treatment. Targeted therapies could be obtained with a better understanding of the mechanisms of resistance and the mode of action of drugs currently used or in development. Among the leads, artemisinin is a priority due to its efficiency. We have studied the activity of trioxaquines which are currently under development. These dual molecules contain both pharmacophores of chloroquin and artemisinin. The goal of the study presented here is the understanding of the mechanisms of action and resistance for three drugs: chloroquine, artemisinin and trioxaquine DU1302. Firstly, we determined the parasitic stage targeted by each drug. Then, the resistance of P. Yoelii (in vivo) and P. Falciparum (in vitro) strains was studied genotipically and phenotypically after after drug pressure with these three molecules. Strains resisting to high doses of antimalarial were obtained without any mutation of the gene of interest. Nevertheless, a high decrease of the strain virulence was observed. With the P. Falciparum strain, genes involved in the resistance to chloroquine (Pfcrt) and to atovaquone (cytochrome b gene) were studied.