Etude in silico de l'allostérie et des changements conformationnels de grande envergure dans les intégrines

In silico study of allostery and large-scale conformational changes in integrins

• Auteur / Autrice : Thomas Gaillard
• Direction : Roland Stote, Annick Dejaegere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Protéines -- Conformation

Allostérie

Intégrines

Résumé

Les intégrines sont des protéines transmembranaires qui jouent un rôle primordial dans l'adhésion cellulaire. Des études expérimentales ont montré qu'elles se comportaient comme des commutateurs bidirectionnels allostériques et subissaient de grands changements conformationnels. L'objectif de ce travail est d'analyser les changements de conformation qui accompagnent le fonctionnement des intégrines par la modélisation moléculaire. De multiples structures du I-domaine ont tout d'abord été soumises à une analyse comparative en modes normaux. La dynamique des domaines I-like et Hybrid a ensuite été étudiée par une analyse quasi-harmonique. Enfin, l'activation de la partie extracellulaire complète de l'intégrine a été étudiée par dynamique moléculaire ciblée. Le travail réalisé apporte un point de vue nouveau sur la dynamique des intégrines et permet d'améliorer la connaissance des mécanismes moléculaires réalisant le couplage entre la conformation et l'affinité pour les ligands.

Integrins are transmembrane proteins playing a central role in cellular adhesion. Experimental studies have shown that they behave as bidirectional allosteric transmitters and were subjected to large-scale conformational changes. The aim of this work is to analyse by molecular modelling the conformational changes associated with integrin function. Multiple structures of the I-domain have first been submitted to a comparative normal mode analysis. Dynamics of the I-like and Hybrid domain has then been studied by quasi-harmonic analysis. At last, activation of the complete extracellular part of the integrin has been studied by targeted molecular dynamics. This work brings a new point of view on integrin dynamics and contributes to improve our knowledge of the molecular mechanisms involved in the coupling between the conformation and the affinity for ligands.