Rôle des gènes Hox dans le développement du cerveau postérieur : Identification de Phox2b comme gène cible dans la spécification des motoneurones et régulation des facteurs de guidage Robo/Slit dans la migration des neurones pontins

Role of Hox genes in brain stem development : Identification of Phox2b as a target gene in motor neuron specification and regulation of Robo/Slit guidance molecules in pontine neuron migration

• Auteur / Autrice : Marc Geisen
• Direction : Filippo Rijli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Neurones moteurs

Rhombencéphale

Résumé

Lors du développement du système nerveux central,c'est la position exacte d'un progéniteur neuronal le long de l'axe antéropostérieur (A/P) et dorsoventral (D/V) qui va déterminer l'identitée précise d'un progéniteur. Mon travail a permis de déterminer une cible directe des facteurs A/P Hoxb1 et Hoxb2, à savoir le gène Phox2b. La régulation de Phox2b par les facteur Hox, dépend de la fonction du facteur Nkx2. 2 en tant que répresseur. Cette étude fourni un premier modèle pour comprendre comment les informations positionnelles s’intègrent pour réguler directement un gène cible afin de spécifier un type de neurones au sein du rhombencéphale des vertébrés. Dans une deuxième analyse, j'ai analysé le rôle des gènes Hox lors de la migration des neurones pontins. Cette étude m'a permis d‘établir un modèle de migration précis des ces neurones à travers le tronc cérébral. Hoxa2 contrôle leur migration en régulant le récepteur Robo2 et les ligands Slit2 et Slit3.

Motor neurons acquire a precise identity according to their position along the anteroposterior (AP) and dorsoventral (DV) axis of the neural tube. In a first study I analysed the transcriptional regulation of the homeodain transcription factor Phox2b, a determinant of branchiomotor neuron identity. We showed that Hoxb1 and Hoxb2 can directly regulate the expression of Phox2b, via a consensus binding site for Hox proteins and their known cofactors embedded in a highly conserved Phox2b enhancer region, and that such regulation requires a de-repression mechanism mediated by the Nkx2. 2 homeodomain factor to allow Hox dependent activation of Phox2b. In a following study I focused on the implication of Hox factors during neuronal migration. Through the analysis of Hox paralogue group (PG) 2 mutant mice, I showed that Hoxa2 and Hoxb2 are required to maintain a normal migration behaviour of pontine neurons through the regulation of the Robo/Slit (receptor/ligand) signalling pathway.