Régulation circadienne de la tryptophane hydroxylase dans les neurones sérotoninergiques du Raphé dorsal et médian chez le Rat

Circadian regulation of tryptophan hydroxylase within the serotonergic neurons of the median and the dorsal Raphe nuclei

• Auteur / Autrice : Zeina Malek
• Direction : Paul Pévet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Corticostérone

Sérotonine

Rythmes circadiens

Rythmes biologiques

Résumé

Chez les mammifères, les rythmes biologiques sont générés par une horloge circadienne située dans les noyaux suprachiasmatiques (SCN). Cette horloge reçoit une innervation sérotoninergique (5-HT) issue des noyaux du Raphé médian (RM) et dorsal (RD). Si l’implication de la 5-HT dans la synchronisation photique et non photique des rythmes biologiques est bien établie, la régulation de sa synthèse sur une échelle circadienne demeure peu documentée. La tryptophane hydroxylase (TPH) qui catalyse l’étape limitante de la synthèse de 5-HT est un paramètre clé dans la régulation de la synthèse de ce neurotransmetteur. L’ARNm de la TPH2 et la protéine TPH présentent des variations nycthémérales de leurs niveaux d’expression et leurs profils rythmiques sont maintenus en obscurité constante, permettant de suggérer l’existence d’une régulation circadienne de la synthèse de 5-HT au sein des neurones du RM et du RD. Cette synthèse circadienne est sous le contrôle de l’horloge principale via un ou plusieurs médiateurs. Parmi les nombreuses sorties des SCN, nous avons considéré le rôle joué par deux messagers rythmiques: la sécrétion de corticostérone et l’activité locomotrice. L’expression rythmique du gène tph2 est directement contrôlée par la sécrétion journalière de corticostérone ; l’ablation des glandes surrénales induit une suppression de la rythmicité de l’ARNm de la TPH2 et la restauration artificielle du pic nocturne de corticostérone après surrénalectomie rétablit un profil rythmique de cet ARNm. D’autre part, l’activité locomotrice induite par un accès à une roue modifie les niveaux d’expression du gène tph2, aussi bien chez des Rats témoins que des Rats surrénalectomisés. En conclusion, le fonctionnement circadien des neurones sérotoninergiques est contrôlé par l’horloge principale via au moins deux sorties rythmiques, l’une endocrine et l’autre comportementale. La rétroaction de ces deux messagers sur les SCN pourrait s’effectuer via les neurones sérotoninergiques du RD et du RM.

Biological rhythms are generated by the endogenous pacemaker located within the hypothalamic suprachiasmatic nuclei (SCN). The serotonergic (5-HT) input to the SCN originates from two distinct serotonergic pathways: the first arising from the median raphe nucleus (MR) and the second from the dorsal raphe nucleus (DR). Tryptophan hydroxylase (TPH), the first and rate-limiting enzyme in the biosynthesis pathway of 5-HT, is expressed in the serotonergic neurons and thereby considered as a marker of 5-HT synthesis as its amount and activity reflect the intraneuronal levels of the neurotransmitter. We have demonstrated that TPH protein and TPH2 mRNA levels display circadian variations in both MR and DR. These patterns suggest a circadian synthesis of serotonin which is under the control of the master clock. The SCN are known to distribute circadian messages via neural, endocrine and behavioral outputs. Among these outputs, we examined the involvement of corticosterone daily surge and locomotor activity upon TPH2 mRNA rhythmicity. In the absence of adrenals, a complete suppression of TPH2 mRNA rhythm was observed in MR and DR. The restoration of corticosterone daily variations in adrenalectomized rats induced a TPH2 mRNA rhythmic pattern de novo, indicating that TPH2 mRNA rhythm is dependent upon daily fluctuations of glucocorticoids. Enhanced voluntary locomotor activity increased the level of TPH2 mRNA in both Raphe nuclei of control rats and was able to restore significant variation of TPH2 mRNA in adrenalectomized rats. In conclusion, both endocrine and behavioral cues can modulate tph2 expression: corticosterone surge acts as a rhythmic cue that induces the rhythmic expression of tph2 in the Raphe neurons and long-term exercise modulates the expression levels of this gene. Thus, the 5-HT neurons are a target for both endocrine and behavioral circadian cues and the 5-HT input to the SCN might feedback and influence the functioning of the clock itself.