Recherche Avancée

Thèse soutenue

Expression et fonctions de protéines impliquées dans la résistance et la sensibilté aux agents anticancéreux : nouveaux substrats des protéines ABC et nouvelles cibles de l'imatinib dans la myéloïde chronique

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Auteur / Autrice : Lahcen Eddabra
Direction : Hamid Morjani
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie. Biologie moléculaire et physiologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Reims

Résumé

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La @résistance multiple ou multidrug-resistance (MDR), est un obstacle au traitement des tumeurs solides et des leucémies. C’est un phénomène complexe qui fait appel à de multiples mécanismes cellulaires. Souvent, une surexpression des protéines de la famille ABC (Pgp, MRP1 et BCRP, est observée dans les cellules résistantes. Ces protéines assurent le transport actif des médicaments anticancéreux. La modulation de ce phénotype et la recherche de nouvelles cibles constituent aujourd’hui un enjeu majeur dans la lutte contre le cancer. Le travail de cette thèse est organisé en quatre parties : les deux premières concernent le rôle de deux protéines MDR (MRP1 et BCRP) dans la résistance à deux inhibiteurs de la topoisomérase II (mitoxantrone et étoposide respectivement). Les résultats obtenus montrent que la BCRP joue un rôle dans la résistance à l’étoposide et qu’une altération de la reconnaissance de l’étoposide par la BCRP est observée quand l’acide aminé 482 (arginine) est substitué par la thréonine ou la glycine. De même, nous montrons que la MRP1 est impliquée dans la résistance à la mitoxantrone. La sélection d’une lignée résistante MCF7/MGG en présence de mitoxantrone et de GG918 (inhibiteur de la Pgp et BCRP) montre que cette lignée surexprime la MRP1 en présentant une résistance vis-à-vis de ce médicament. Cette résistance est accompagnée d’une diminution de l’accumulation cellulaire de la mitoxantrone, modulée par la BSO (inhibiteur de la synthèse de glutathion). Dans la troisième partie, nous avons étudié l’effet de l’imatinib (inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL) sur l’expression de la BCRP. Les résultats obtenus suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression de la BCRP par l’imatinib via la voie PI3K/AKT. Enfin, la dernière partie porte sur l’effet de l’imatinib sur l’expression de la télomérase et protéines partenaires dans les cellules de leucémie myéloïde chronique. Les résultats obtenus montrent une augmentation de l’expression de hTERT, TRF2, Topo IIIα, RAD51 et BLM dans les cellules promyélocytaires HL60 transfectées par BCR-ABL. Le traitement des cellules K562 par l’imatinib induit une diminution de l’expression de ces protéines sauf TRF2 dont l’expression augmente. Ces résultats suggèrent une régulation de l’expression des gènes codant pour ces protéines par BCR-ABL d’une part et que l’imatinib, via l’inhibition des voies de signalisation contrôlées par BCR-ABL, contribue aussi à une régulation négative de l’expression de hTERT et autres protéines partenaires (impliquées dans l’allongement et structure du télomère).