Contrôle de la progression tumorale par des matrikines dérivées des collagènes de membrane basale

Control of Tumor Progression by Matrikins derived from Basement Membrane Collagens

• Auteur / Autrice : Jessica Thevenard
• Direction : Jean-Claude Monboisse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Metalloproteases

Collagène

Mélanome

Néovascularisation pathologique

Invasion tumorale

Fibrinolysine

Résumé

La @progression du mélanome met en jeu des cascades protéolytiques impliquant les métalloprotéinases matricielles (MMPs) et le système d’activation du plasminogène, pouvant être contrôlés par des peptides issus de la protéolyse des composants de la matrice extracellulaire, les matrikines. Nous avons étudié les propriétés anti-tumorale et anti-angiogénique des matrikines dérivées des collagènes XIX et IV. Le domaine NC1[a1(XIX)] exerce de fortes activités anti-angiogénique et anti-tumorale, in vitro et in vivo, dans un modèle de mélanome murin et constitue donc une nouvelle matrikine. Le cyclopeptide YSNSG, analogue conformationnel du peptide natif NC1[a3(IV)185-191], réduit la prolifération et l’invasion des cellules de mélanome humain in vitro, en inhibant les cascades protéolytiques impliquant les MMPs et la plasmine. Il exerce une puissante activité anti-angiogénique, en induisant un phénotype non-migratoire des cellules endothéliales. In vivo, son activité anti-tumorale est accrue par rapport au peptide natif, suggérant une meilleure biodisponibilité et/ou stabilité. La surexpression des domaines NC1[a3(IV)] et NC1[a4(IV)] par des cellules de mélanome réduit fortement leurs capacités prolifératives et invasives. Le développement d’une stratégie thérapeutique chez la souris, par surexpression des matrikines après électroporation in vivo, réduit fortement la croissance tumorale et augmente la survie des animaux. Les matrikines dérivées des collagènes de membrane basale, plus particulièrement les domaines NC1[a3(IV)] et NC1[a4(IV)], constituent de puissants agents anti-cancéreux, capables de limiter la progression du mélanome.

@Melanoma progression involves proteolytic cascades including matrix metalloproteinases (MMPs) and plasminogen activation system. These proteolytic cascades can both be controlled by peptides derived from basement membranes macromolecules, matrikins. We studied the anti-tumor and anti-angiogenic properties of various matrikins derived from collagens XIX and IV. NC1[a1(XIX)] domain exhibits strong anti-angiogenic and anti-tumor activities in vitro and in an experimental in vivo mouse melanoma model, therefore, it constitutes a new matrikin. The YSNSG cyclopeptide, a conformational analogous of the native NC1[a3(IV)185-191] peptide, reduces in vitro human melanoma cell proliferation and invasion, by inhibiting proteolytic cascades involving MMPs and plasmin. It exhibits a potent anti-angiogenic activity, by inducing a non-migratory phenotype of endothelial cells. In vivo, its anti-tumor activity is increased versus the native peptide, suggesting a better bioavailability and/or stability. Overexpression of NC1[a3(IV)] and NC1[a4(IV)] domains by melanoma cells strongly reduces their proliferative and invasive properties. We developed a new therapeutic strategy based on the in vivo matrikin overexpression in mice, induced by cDNA electrotransfer. In the model, tumor growth is strongly inhibited and animal survival largely increased. Matrikins derived from basement membrane collagens, especially NC1[a3(IV)] and NC1[a4(IV)] domains, represent powerful anticancer agents, able to limit melanoma progression.