Vers la synthèse de cyclonucléosides à conformation restreinte

Towards the synthesis of cyclonucleonides having restricted conformation

• Auteur / Autrice : Shi Zhong
• Direction : Martine Mondon, Christophe Len
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale et industrielle
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers ; 2000-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiviraux

Nucléosides

Résumé

Les molécules utilisées en thérapeutique contre le HIV (Virus d’Immunodéficience Humaine) responsable du SIDA et le HCV (Virus de l’Hépatite C) sont principalement des nucléosides modifiés telles la zidovudine et la ribavirine. En dépit du succès des analogues de nucléosides en chimie antivirale, ces composés provoquent des effets secondaires et conduisent souvent à des mutations ponctuelles de l’enzyme. Les nucléosides possédant des conformations particulières nécessaires à leur activité à chaque étape de leur métabolisation, différents analogues nucléosidiques à conformation restreinte associant la base hétérocyclique ont été préparés pour établir la conformation nécessaire pour une activité optimale. La synthèse de ces nouveaux nucléosides a mis en jeu des réactions variées comme la réaction de type Heck, la cyclisation de type métathèse et la métathèse croisée, l’addition 1,2 sur des aldéhydes ou époxydes, la N-glycosylation. Après optimisation ab initio de la géométrie en phase gaz selon la méthode de calcul de structure électronique B3LYP 6-31G(d,p) de Gaussian 03 et étude de la conformation en solution par RMN, les nouveaux composés ainsi préparés ont été testés pour leur activité antivirale.

Molecules used in therapeutics against the HIV (Human Immunodeficiency Virus) responsible for the AIDS and the HCV (Virus of the Hepatitis C) are mainly modified such the zidovudin and the ribavirin. Despite the success of the nucleoside analogues in antiviral chemistry, these compounds gave side effects and often lead to punctual alterations of the enzyme. Nucleosides possessing particular conformations necessary for their activity in every stage of their metabolism pathway, various nucleoside analogues having restricted conformation associating the heterocyclic base were prepared to establish the necessary conformation for an optimal activity. The synthesis of these novel nucleosides involved various reactions such as Heck reaction, the Ring Closing Metathesis and the Cross Metathesis, the 1,2- addition on aldehydes or epoxides, the N-glycosylation. After ab initio gas-phase geometry optimization using B3LYP 6-31G(d,p) in the Gaussian 03 program package and conformational study in solution by NMR, the novel compounds were evaluated for their antiviral activity.