Hyperperméabilité capillaire et neuropathie périphérique au cours du diabète expérimental du rat wisTar : effets des statines

Capillary hyperpermeability and peripheral neuropathy in experimental diabetes in wistar rats : effects of statines

• Auteur / Autrice : Karima Tarhzaoui
• Direction : Paul Valensi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Albumines

Statines

Électrophysiologie

Diabètes

Résumé

Chez le rat Wistar le diabète induit par la streptozotocine administrée tôt, à l’âge de 5 jours, est caractérisé par une hyperglycémie marquée mais permettant la survie pendant plusieurs mois sans traitement hypoglycémiant. Nous avons complété la description de ce modèle en explorant de façon répétée in vivo la perméabilité capillaire et la conduction nerveuse jusqu’à l’âge de 9 mois. La chronologie de l’augmentation de la perméabilité capillaire à l’albumine et des altérations de la conduction nerveuse permet de tester des agents pharmacologiques de façon préventive, avant l’installation de ces troubles. Nous avons testé, sur ces deux cibles du diabète, deux statines, la cérivastatine et la rosuvastatine, pendant trois et cinq mois respectivement. Les résultats témoignent d’un effet préventif des statines sur l’augmentation de la perméabilité capillaire à l’albumine et sur les altérations nerveuses sensitives, tandis qu’apparaissent sous traitement des altérations électrophysiologiques suggérant une atteinte modérée du muscle strié squelettique. Nous avons également démontré le rôle de la rosuvastatine dans la réduction de la pression artérielle du rat diabétique, par un mécanisme lié à l’inhibition de la synthèse du cholestérol. Au contraire, les effets de la rosuvastatine sur la perméabilité capillaire et sur la conduction nerveuse demeurent inchangés en cas d’adjonction de mévalonate et sont indépendants de ses effets sur les lipides circulants et sur la pression artérielle. Ces données indiquent qu’au cours de la maladie diabétique les mécanismes de la réponse endothéliale aux statines diffèrent au niveau des capillaires sanguins et au niveau artériel.

In Wistar rats diabetes early induced by streptozotocin administration by 5 days of life, is characterized by a marked hyperglycaemia but a long survival during several months without hypoglycemic drugs. We have completed the description of this model by investigating in vivo capillary permeability and nerve conduction repeatedly until 9 months of age. The kinetics of the increase in the capillary permeability to albumin and the alterations in nerve conduction make possible to test drugs in a preventive way, before the onset of these disorders. We have tested two statins, cerivastatin and rosuvastatin, during 3 and 5 months, respectively, on these two targets. Our results demonstrate a preventive effect of both statins on the increase in capillary permeability and sensory nerve alterations, whereas some electrophysiological changes suggesting a moderate impairment of skeletal muscle occur during treatment. We have also demonstrated the role of rosuvastatin in the reduction of blood pressure in diabetic rat, through a mechanism related to the inhibition of cholesterol synthesis. On the contrary the effects of rosuvastatin on capillary permeability and nerve conduction remain unchanged after combined mevalonate treatment and are independent from its effect on blood lipids and blood pressure. These data indicate that in diabetes the mechanisms of endothelial response to statins differ in capillary and artery network.