Thèse soutenue

Rôle de la protéine C-MIP dans la physiopathologie moléculaire du syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes
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Auteur / Autrice : Maud Kamal
Direction : Djillali Sahali
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Université Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) à rechutes est la forme la plus fréquente des néphropathies glomérulaires chez l’enfant. Il est considéré comme une pathologie dysimmunitaire dans laquelle des perturbations lymphocytaires T entraîneraient la sécrétion d’un facteur circulant dont l’interaction avec les podocytes causerait une désorganisation de la barrière de filtration et une protéinurie massive. Malgré de nombreuses études moléculaires et des avancées scientifiques indiscutables sur les formes génétiques, la pathogénie du SNLGM à rechutes reste une énigme. Nous avons trouvé que c-mip (c-maf induced protein) est surexprimée dans les lymphocytes ainsi que dans les podocytes et les tubules distaux de malades en poussée du SNLGM. Nous avons montré que les souris transgéniques qui surexpriment c-mip dans les podocytes présentent une protéinurie massive et reproduisent des lésions histologiques comparables à celles des patients atteints de SNLGM. Nous avons montré, in vitro, que la protéine c-mip interagit avec Fyn, inhibe son activation et rompt la liaison de Fyn avec la néphrine. La signalisation podocytaire de la néphrine est ainsi rompue entraînant une désorganisation du cytosquelette et une proteinurie massive. D’autre part, nous avons démontré que la surexpression de c-mip, in vitro dans les lymphocytes T, inhibe l’activation des voies NFκB et AP-1. La protéine c-mip immunoprécipite avec le complexe p50/p65/IκBα et empêche la dégradation de IκBα et par conséquent la libération du dimère NFκB et sa translocation nucléaire. La protéine c-mip bloque la translocation nucléaire de phospho-ERK1/2 via le recrutement de la DAPK ce qui empêche le facteur de transcription AP-1 d’activer ses gènes cibles. Nous avons démontré pour la première fois l’implication d’une même protéine au niveau de la signalisation des lymphocytes T et des podocytes, deux cellules clés touchées au cours du SNLGM. La protéine c-mip est dotée de fonctions répressives dont les conséquences fonctionnelles dans les lymphocytes T et les podocytes sont différentes et peuvent expliquer le phénotype bipolaire de la maladie.