Évaluation de radiotraceurs dérivés de l'annexine A5 pour l'imagerie scintigraphique de processus cellulaires (apoptose/nécrose/thrombose) en pathologie cardiovasculaire

Evaluation of radiolabelled annexin A5 for scintigraphic imaging of cell processes (necrosis/apoptosis/thrombosis) in cardiovascular diseases

• Auteur / Autrice : Laure Sarda-Mantel
• Direction : Dominique Le Guludec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie biologique et médical
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infarctus du myocarde

Scintigraphie

Myocarde

Thrombose

Nécrose

Apoptose

Annexines

Résumé

L'annexine A5, protéine endogène de 35kDa, présente une forte affinité pour la phosphatidysérine (PS) exprimée par la surface des cellules apoptotiques et des plaquettes activées. L'annexine A5 radiomarquée au Tc-99m (99mTc-ANX5) a été développée par Strauss (Stanford, USA) comme traceur d'apoptose : apoptose tumorale induite par chimio-radiothérapie, lésions d'ischémie/reperfusion chez l'animal et chez l'homme, rejet de greffons. Par ailleurs, de nombreuses données in vitro suggèrent que l'annexine A5 marque également la nécrose (rupture de la membrane plasmique), qui survient à un stade plus ou moins tardif de tout processus de mort cellulaire. Ce travail s'inscrit dans un objectif global d'évaluer les possibilités de développement de l'imagerie scintigraphie à l'annexine A5 radiomarquée comme outil clinique en pathologie cardiovasculaire. Quatre études réalisées dans les modèles (rat) d'infarctus du myocarde par ligature coronaire ou ischémie-reperfusion, de myocardites subaiguë et toxique aiguë à l'isuprel, montrent que l'99mTc-ANX5 présente une grande sensibilité de détection in vivo de la mort myocutaire par apoptose ou nécrose, massive aiguë confluente (infarctus), ou progressive et non confluente (myocardites). Une autre étude rapporte les performances de l'99mTc-ANX5 pour l'imagerie in vivo de l'activité biologique du thrombus dans un modèle d'anévrysme de l'aorte abdominale (rat). Les résultats de ces travaux permettents d'envisager l'utilisation clinique de l'imagerie à l'ANX5 dans les myocardites aiguës et surtout diverses pathologies vasculaires à composante thrombotique.

Annexin A5, a 35KDa protein, specifically binds with high affinity to phosphatidylsérine (PS) which is activally redistributed to the external leaflet of plasmic membrane in apoptotic cells and activated platelets. Annexin A5 radiolabelled with Tc-99m (99mTc-ANX5) was developped by Strauss (Stanford, USA) to image apoptosis in vivo : tumour cells apoptosis induced by chemo-radiotherapy, ischemia/reperfusion lesions in animals and patients, graft rejection. Additionally, many in vitro data suggest that annexin A5 also stains necrosis (membrane disruption), which occurs in all types of cell death. This preclinical work aimed to evaluate the potential interest of 99mTc-ANX5 imaging as a clinical tool in cardiovascular diseases. Four studies performed in rat models of myocardial infarction by coronary ligation ans ischemia-reperfusion, and in rat models of subacute and acute (isoproterenol-induced) myocarditis show the ability of 99mTc-ANX5 to detect in vivo cardiomyocytes death by apoptosis and necrosis. Another study demonstrates that 99mTc-ANX5 is highly accurate to evaluate in vivo the biological activity of parietal thrombus in a rat model of elastase-induced abdominal aortic aneurysm. These results suggest that 99mTc-ANX5 imaging could be used in patients for non invasive diagnosis, pronostic evaluation in acute myocarditis and in various thrombotic cardiovascular diseases.