Evaluation de l'activité biologique de la canthin-6-one et de ses analogues

Biological evaluation of canthin-6-ones and derivatives

• Auteur / Autrice : Delphine Lagoutte
• Direction : Jean-Charles Gantier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés libres

Alcaloïdes

Canthin-6-one

Rutaceae

Mycobactéries

Levures

Champignons filamenteux

Zanthoxylum chiloperone

Saccharomyces cerevisiae

Bioautographie

Particules lipidiques

Métabolisme lipidique

Microscopie confocale

Activité antimycobactérienne

Bcg

Activité antifongique

Résumé

La canthin-6-one, la 5-méthoxy-canthin-6-one et le N-oxyde de canthin-6-one ont été extraits d'écorces de tronc de Zanthoxylum chiloperone (Rutaceae), récoltée en Amérique du Sud. Ces alcaloïdes sont à l'origine de l'activité antifongique importante de l'extrait dichlorométhylénique des écorces de tronc de cette Rutaceae. En effet, ces molécules et principalement la canthin-6-one possèdent des activités antifongiques intéressantes aussi bien sur levures que sur champignons filamenteux. Mais, nos études ont pu déterminer pour la première fois un activité supplémentaire très intéressante de cette classe d'alcaloïdes : une activité antimycobactérienne. La détermination de l'activité sur champignons et sur BCG d'un grand nombre de dérivés nous a permis de déterminer les premiers éléments de structure activité. L'évaluation de l'activité antifongique et antimycobactérienne in vivo des dérivés de la canthin-6-one les plus actifs a également été réalisée. Les résultats de l'étude de pharmacocinétique de la canthin-6-one a permis en partie d'expliquer l'activité assez faible de la canthin-6-one in vivo dans les modèles expérimentaux utilisés. Enfin, ce travail a permis pour la première fois de déterminer la cible cellulaire de cette série d'alcaloïdes grâce à la microscopie confocale. La canthin-6-one s'accumule de façon préférentielle au niveau des particules lipidiques et agirait de plus sur le métabolisme lipidique des levures en augmentant la proportion en acides gras insaturés. Cette molécule représente ainsi le chef de file d'une nouvelle classe d'antifongiques à mécanisme d'action nouveau possédant d'autres propriétés biologiques intéressantes, antiparasitaire et antimycobactérienne.

The canthin-6-one alkaloids are a subclass of β-carboline alkaloids with an additional D-ring. Canthin-6-one was first isolated in 1952 by Haynes et al. From Pentaceras australis; since then, more than forty members of this class of alkaloids have been reported from several plants primarily of the Rutaceae and Simaroubaceae families, but also from Malvaceae, Amaranthaceae, Caryophyllaceae, Zygophyllaceae, and recently from fungi (Boletus curtisii Berk. ). Several of them have been bioassayed in different areas, showing interesting pharmacological activities. In our studies, canthin-6-one and their derivatives, isolated from Zanthoxylum chiloperone var. Angustifolium and obtained by hemisynthesis and synthesis displayed antifungal and tuberculosis activities in vitro and in vivo. The mechanism of action of antifungal canthin-6-one was investigated in Saccharomyces cerevisiae. After a rapid uptake, a preferential accumulation of the drug within lipid droplets was observed. The antifungal action of canthin-6-one was found reversible. Canthin-6-one did not exhibit affinity for sterols and membrane ergosterol, but relative amount of unsaturated alkyl chain fatty acids was significantly enhanced suggesting a stimulation of desaturase enzyme systems.