Synthèse et évaluation biologique de molécules hybrides vinblastine - phomopsine

Synthesis and biological evaluation of hybrud vinblastine - phomopsin structures

• Auteur / Autrice : Quoc Anh Ngo
• Direction : Françoise Gueritte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcaloïdes de pervenches

Vinblastine

Mots clés libres

Vinca-alcaloïdes

Vinblastine

Phomopsine

Hybrides

Relation structure-activité

Résumé

Des vinca-alcaloïdes de la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus) représentent une famille de composés antimitotiques utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. L’équipe de M. Knossow a récemment pu déterminer le site actif sur la tubuline des vinca-alcaloïdes ainsi que celui de la phomopsine A, un cyclopeptide antimitotique isolé de Phomopsis leptostromiformis et montrer que ces deux sites actifs sont partiellement communs. Dans le but de préparer des structures hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A, des hybrides entre l’anhydrovinblastine ou la vinorelbine et des bras peptidiques mimant la chaîne latérale de la phomospine A ont été d’abors synthétisés et possèdent une activité biologique excellente. Ensuite, la structure des vinca-alcaloïdes a été simplifiés pour conduire à de nouveaux hybrides beaucoup moins actifs. Finalement, une étude visant à modifier la position et l’orientation des bras peptidiques des hybrides précédemment synthétisés a été initié.

The vinca-alkaloids of periwinkle of Madagascar (Catharanthus roseus) represent one of the antimitotic classes of anticancer drugs. The precise location of its binding site in the tubulin has recently been published by Knossow and coll. They also proved that this binding site is partially overlapped by those of phomopsin A, a cyclodepsipeptide isolated from the fungus Phomopsin leptostromifomis which also prevents the polymerisation of tubulin. With an objective to prepare new hybrid structures of vinblastine and phomopsin A, firstly, the new hybrides between anhydrovinblastine or vinorelbine and simplified peptide chains of phomopsin A are synthesized and present an excellent biological activity. Then, the replacement of vindoline by simplified structures lead to the delete of biological activity of hybrides. Finally, some modifications of the position and the orientation of peptide chains with the hope to improve the biological activity of hybrides have been done.