Etudes métabolique, analytique et biologique des quinoléines antileishmaniennes, en vue de la détermination de leur biodisponibilité

par Julie Desrivot

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Christian Bories et de Christine Herrenknecht-Trottmann.

Soutenue en 2007

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Leishmaniose
• Galipea Lingiflora
• Rutaceae
• Stabilité métabolique
• Quinoléine 2-substituées
• Métabolisme de phase I et II
• Cytochromes
• Développement analytique
• Lipophilie
• Solubilité
• Chromatographie liquide haute performance
• Extraction en phase solide
• Liaison aux protéines plasmatiques
• Xénobiotiques électrophiles
• Groupements thiols
• Quinoléine
• Chromatographie en phase liquide à hautes performances
• Médicaments -- Solubilité
• Leishmaniose

Résumé

La chimiothérapie antileishmanienne, onéreuse et administrable par voie parentérale, est inadaptées aux populations vivant en zones d’endémies. Les quinoléines 2-substituées, isolées d’un arbuste bolivien, Galipea longiflora, traditionnellement utilisé sur les plaies de leishmaniose cutanée, représentent l’espoir d’un traitement actif par voie orale. Nous avons étudié les propriétés physico-chimiques, la liaison aux protéines plasmatiques, et le devenir métabolique in vitro de trois analogues, candidats pour le développement d’un nouveau traitement. Une méthode d’extraction à partir des fluides biologiques et des méthodes analytiques ont été développées pour la détermination de leur biodisponibilité. Leur comportement avec les éléments sanguins et avec des motifs protéiques a été étudié, démontrant une réactivité de deux de ces composés avec les groupements thiols. Les conséquences chez le parasite et chez l’hôte sont discutées, ouvrant ainsi plusieurs perspectives à ces travaux.

Titre traduit

Metabolic, analytic and biological studies of antileishmanial quinolines, previous their bioavailability determination

Résumé

Antileishmanial chemotherapy, expensive and parenteraly administrable, are unsuitable for the population living in endemic zones. Two-substituted quinolines, isolated from a Bolivian shrub, Galipea longiflora, traditionally used to cure ulceration of cutaneous leishmaniasis, represent the hope of an active treatment orally active. We studied the physicochemical properties, the affinity for plasmatic proteins, and the in vitro metabolism of three analogues, candidates for the development of a new treatment. An extractive method from biological fluids and analytical methods were developed for the determination of their bioavailability. Their behaviour with blood elements and proteic functions were studied, showing a reactivity of two of these compounds with the thiols groups. The consequences towards the parasite and the host are discussed, thus opening several prospects for this work.