Rôle complémentaire des MAP Kinases ERK2, p38 et JNK1 dans l'activation plaquettaire

Role of the map kinases erk2 p38 and jnk1in platelet activation

• Auteur / Autrice : Alexandra Mazharian
• Direction : Marijke Bryckaert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrinogène

Adhésivité plaquettaire

MAP Kinase Kinase 4

MAP Kinase Kinase 2

p38 Mitogen-Activated Protein Kinases

Plaquettes

Résumé

Les MAP Kinases (MAPK) sont des sérine/thréonine kinases regroupées en trois familles: les «Extracellular signal-RegidatedKinases» (ERKs), les p38MAPKs et les «c-jun N-terminal Kinases» (JNKs). L'étude des MAPK dans les plaquettes présente un double intérêt. Elle permet d'identifier de nouvelles cibles et de nouveaux rôles notamment dans l'hémostase et la thrombose. Dans la première étude, nous montrons un rôle complémentaire d'ERK2 et p38 dans l'adhérence des plaquettes sur une matrice de collagène, En effet, ERK2 dépend des taux de cisaillement et de l'interaction vWF/GPIb. En revanche p38, sous le contrôle des récepteurs du collagène (α2β1 et GPVI), est indépendante des taux de cisaillement. La deuxième étude montre un rôle d'ERK2 et p38 dans l'étalement des plaquettes sur une matrice de fibrinogène induit par le récepteur PAR4 de la thrombine. L'activation de la p38 dépend du récepteur P2Y12 de l'ADP alors qu'ERK2 dépend du signal outside-in de l'intégrale αllbβ3. P38 et ERK2 jouent respectivement un rôle sur la polymérisation de l'actine et la phosphorylation de la Myosin Light Chain, toutes deux nécessaires à l'étalement. Enfin, nous montrons un rôle de JNKl dans l'agrégation et la sécrétion plaquettaires induites par le collagène. JNKl contribue à la formation du thrombus in vitro dépendant de l'activation de l'intégrine αllbβ3 et de l'interaction vWF/GPIb, et joue également un rôle dans la thrombose in vivo chez la souris. En conclusions, nos travaux ont permis d'apporter de nouvelles connaissances quant aux rôles complémentaires des MAPK dans les différentes étapes de l'activation plaquettaire.

The MAP Kinases belong to a serine/threonine kinase family that include the ''Extracellular signal-Regulated Kinases'' (ERKs), p38MAPKs and the ''c-jun N-terminal Kinases'' (JNKs). The study of the MAP Kinase in platelets allows identifying new targets and new rôles in particular in the haemostasis and thrombosis. In the first study, we describe complementary roles of ERK2 and p38MAPK in platelet adhésion and spreading over a collagen matrix. The role of ERK2 is dependent of blood flow and vWF/GPIb interaction. In contrast, the role of the p38MAFK in platelet adhesion is independent of blood flow and involved the α2β1 integrin. In the second study, we show the ERK2 and p38MAPK are involved in platelet spreading on a fibrinogen matrix after PAR4 stimulation. Activation of p38MAPK, required for actin polymerization, is dependent of ADP signalling through its receptor P2Y12, In contrast, ERK2, required for Myosin Light Chain phosphorylation, is dependent on integrin αllbβ3 outside-in signalling and the Rho pathway, Both MAP Kinases act on cytoskeleton rearrangement required for platelet spreading, Lastly, we show for the first time a role of JNKl in platelet aggregation and secretion induced by low concentrations of collagen. In addition, JNKl is required for thrombus growth at high shear involving activation of integrin αllbβ3 and vWF/GPIb interaction. Finally, in vivo, JNKl is involved in a mouse model of arterial thrombosis. In conclusions, our works bring us new knowledge as for the roles of MAP Kinases ERK2, p38MAPK and JNKl in the different stages of platelet activation.