Identification des voies de tumorigenèse impliquées dans le développement des tumeurs bénignes d'origine hépatocytaire

Identification of tumorigenic pathways involved in the development of benign hepatocellular tumors

• Auteur / Autrice : Sandra Rebouissou
• Direction : Jessica Zucman-Rossi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes tumoraux

Analyse de mutations d'ADN

Marqueurs biologiques tumoraux

Immunohistochimie

bêta-Caténine

Facteur nucléaire hépatocytaire HNF-1 alpha

Adénome hépatocellulaire

Résumé

Les tumeurs hépatiques bénignes d'origine hépatocytaire sont regroupées en deux entités principales : les adénomes hépatocellulaires (AHC), qui sont des lésions monoclonales, et les hyperplasies nodulaires focales (HNF), qui sont le plus souvent polyclonales. Nous avons identifié trois principaux sous-groupes d'AHC définis soit par la présence de mutations inactivatrices d'HNF1α, d'une activation de la β-caténine ou d'infiltrats inflammatoires. Chaque sous-groupe d'AHC a été associé à des caractéristiques cliniques et pathologiques spécifiques, en particulier, les AHC mutés pour la β-caténine présentent un risque élevé de transformation maligne. De plus, nous avons montré que les lésions d'hyperplasies nodulaires focales télangiectasiques faisaient partie du sous-groupe des AHC inflammatoires. Par ailleurs, nous avons identifié un panel de 4 marqueurs immunohistochimiques permettant d'établir un diagnostic sensible et spécifique de ces trois sous-groupes d'AHC, facilitant ainsi l'utilisation de cette classification en routine clinique. L'analyse du transcriptome de ces AHC nous a permis d'identifier des altérations propres à chaque sous-groupe de lésions, dont la plupart ont été fréquemment associées à la transformation néoplasique et peuvent être inhibées par des thérapies ciblées. Dans les HNF, nous avons mis en évidence une extension anormale de la zone d'expression de la voie β-caténine pouvant expliquer la prolifération hépatocytaire polyclonale à l'origine de ces lésions. Enfin, nous avons identifié, dans de rares cas, des mutations d'HNF1α dans les cancers de l'endomètre et du rein ainsi que des mutations d'HNF1β dans un sous-type particulier de cancer du rein.

Benign hepatocellular tumors include two main entities: hepatocellular adenomas (HCA) that are monoclonal lesions and focal nodular hyperplasias (FNH), that are generally of polyclonal origin. We identified three main subgroups of HCA defined by either HNF1α inactivating mutations, β-catenin activation or the presence of inflammatory infiltrates. Each subgroup of HCA was related to specific clinical and pathological features, and particularly, β-catenin mutated HCA are at high risk of malignant transformation. Moreover, we showed that the so-called telangiectatic focal nodular hyperplasias were part of the inflammatory HCA subgroup. In addition, we identified a panel of 4 immunohistochemical markers allowing a sensitive and specific diagnosis of these three subgroups of HCA, thus facilitating the use of this classification in clinical routine. Transcriptome analysis of these HCA allowed us to identify specific alterations in each subgroup of lesions, that have been frequently associated with the neoplastic transformation and can be inhibited by targeted therapies. In FNH, we identified an abnormal extension of the area of expression of the β-catenin pathway that may explain the polyclonal hepatocyte proliferation at the origin of the lesions. Finally, in rare cases, we found mutations of HNF1α in endometrial and renal cancers as well as mutations of HNF1β in a particular subtype of renal cancer.